阿扎胞苷、Venetoclax 和 Pevonedistat 治疗新诊断的急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 仅限 AML 队列：根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年标准和以下任何一项（即 治疗相关的 AML 或 AML 伴有骨髓增生异常相关的变化（WHO））：

  • MDS的历史
  • 骨髓增生性肿瘤 (MPN) 病史，包括真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET)、骨髓纤维化（MF，无论是原发性 [纤维化前或显性] 还是真性红细胞增多症后 [PV]/原发性 [E]），慢性中性粒细胞白血病 (CNL)、慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL)、MPN 无法分类 (MPN-U) 或骨髓肿瘤伴 PDGFRA、PDGFRB 或 FGFR1 重排
  • MDS/MPN 病史，例如慢性粒单核细胞白血病 (CMML)、MDS/MPN 无法分类 (MDS/MPN-U)、MDS/MPN 伴环状铁粒幼细胞和血小板增多症 (MDS/MPN-RS-T) 或非典型慢性粒细胞白血病(aCML)，BCR-ABL 阴性
  • del9q 以外的 MDS 相关细胞遗传学异常
  • 在 >= 2 个骨髓谱系中 >= 50% 的细胞存在发育不良，除非伴有突变 NPM1 或双等位基因 CEBPA 突变
  • 曾接受过其他恶性肿瘤的化疗或放疗
• 仅限新诊断的 MDS/CMML 队列：通过国际预后评分系统 (IPSS) 诊断为具有中度 2 级或高危疾病的 MDS 或 CMML
• 仅 MDS/CMML 后 HMA 失败队列：在至少 4 个周期的阿扎胞苷治疗后无反应、进展或复发的 IPSS 诊断为具有中间 1、中间 2 或高风险疾病的 MDS 或 CMML和/或地西他滨
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者或升高归因于潜在白血病的患者除外。 如果直接胆红素 =< 1.5 x 直接胆红素的 ULN（如果在首次给药前超过 3 天重复），则患有吉尔伯特综合征或因潜在白血病导致胆红素升高的患者可以入组
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x ULN（如果在第一次给药前超过 3 天重复）
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min（如果在第一次给药前超过 3 天则重复）
• 白细胞 (WBC) 计数 < 50,000/uL。 注意：在研究治疗的前 28 天（即第 1 周期），羟基脲可用于控制白细胞增多。 根据临床指示，根据具体情况并在与主要研究者 (PI) 讨论后，可以允许超过此点使用羟基脲。 （如果在第一次给药前超过 3 天重复）

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或

  • 如果他们有生育能力：

    • 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套一起），或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲 [例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法] 戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）
• 在执行任何与研究相关的程序之前必须获得自愿书面同意

排除标准：

• 在任何研究药物首次给药前 2 周内接受任何研究性抗肿瘤药物治疗（第 1 周期第 1 天 [C1D1]）
• 仅限 AML 队列：适合并同意接受强化诱导化疗的患者
• 仅限新诊断的 MDS/CMML 队列：之前使用去甲基化药物治疗
• 仅限 MDS/CMML 后 HMA 失败队列：之前使用维奈托克或培酮司他治疗
• 唯一疾病部位在髓外的患者
• 急性早幼粒细胞白血病，通过骨髓形态学检查、荧光原位杂交或外周血或骨髓细胞遗传学，或通过其他公认的分析来诊断
• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病
• 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内进行过大手术
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗预计不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，只有在与 PI 讨论后才能纳入
• 与癌症无关的危及生命的疾病，导致预期寿命（与白血病无关）< 1 年
• 患有与白血病无关的严重、不受控制的凝血病或出血性疾病的患者

• 符合以下标准的已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者将被视为符合条件：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 检测不到病毒载量
  • 使用非 CYP 相互作用药物维持现代治疗方案
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史

• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染

  • 注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性的患者（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的患者）必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 6个月内不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
  • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)（患有缺血性心脏病如急性冠状动脉综合征 [ACS]、MI 和/或血运重建超过 6 个月且没有心脏症状的患者可以入组）
  • 症状性心肌病
  • 有临床意义的心律失常
  • 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
  • 筛选前 4 周内需要心脏复律的持续性心房颤动 (a fib)
  • 3 级 fib 定义为有症状且无法完全控制医学，或用设备控制（例如 起搏器）或过去 6 个月内消融
  • 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）
  • 需要药物治疗的症状性肺动脉高压
• 不受控制的高血压（即，连续两次血压评估记录的收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 100 毫米汞柱）
• 延长的频率校正 QT (QTc) 间隔 >= 500 毫秒，根据机构指南计算
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 已知的严重慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累
• 在研究药物首次给药前 14 天内（或 3 个半衰期，以较短者为准）用强 CYP3A4 诱导剂治疗。 在此研究期间不允许使用强 CYP3A4 诱导剂
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内（或 3 个半衰期，以较短者为准）对其他恶性疾病进行全身抗肿瘤治疗或放疗，但羟基脲或最多 2 克静脉内阿糖胞苷用于细胞减灭术除外。 允许先前的低甲基化剂 (HMA) 治疗，除非给予 AML
• 在筛选期间处于哺乳期和/或母乳喂养期或血清妊娠试验呈阳性的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者
• 已知对阿扎胞苷、甘露醇或 pevonedistat、它们的任何成分或具有类似化学成分的化合物过敏