Azacitidin, Venetoclax og Pevonedistat til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• KUN AML-KOHORT: Patienter skal have en ny diagnose (dvs. ingen forudgående behandling for AML) af AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2016-kriterier og et af følgende (dvs. behandlingsrelateret AML eller AML med myelodysplastiske relaterede ændringer pr. WHO):

  • En historie om MDS
  • En historie med myeloproliferativ neoplasma (MPN) inklusive polycytæmi vera (PV), essentiel trombocytæmi (ET), myelofibrose (MF, hvad enten det er primær [præ-fibrotisk eller åbenlys] eller post-polycytæmi vera [PV]/essentiel [E]), kronisk neutrofil leukæmi (CNL), kronisk eosinofil leukæmi (CEL), MPN-uklassificerbar (MPN-U) eller myeloid neoplasma med en omlejring af PDGFRA, PDGFRB eller FGFR1
  • En historie med MDS/MPN såsom kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), MDS/MPN-uklassificerbar (MDS/MPN-U), MDS/MPN med ringede sideroblaster og trombocytose (MDS/MPN-RS-T) eller atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), BCR-ABL negativ
  • En MDS-relateret cytogenetisk abnormitet andet end del9q
  • Tilstedeværelsen af ​​dysplasi i >= 50 % celler i >= 2 myeloide linjer, medmindre de er ledsaget af mutant NPM1 eller bialleliske CEBPA-mutationer
  • Udsættelse for tidligere kemoterapi eller strålebehandling for en anden malignitet
• KUN NYDIAGNOSERET MDS/CMML-KOHORT: Diagnose af MDS eller CMML med intermediate-2 eller højrisikosygdom af International Prognostic Scoring System (IPSS)
• KUN MDS/CMML POST-HMA FEJLKOHORT: Diagnose af MDS eller CMML med intermediær-1, intermediær-2 eller højrisikosygdom af IPSS, som ikke har reageret, udviklet sig eller fået tilbagefald efter behandling med mindst 4 cyklusser af azacitidin og/eller decitabin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus fra 0-2
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, eller hvis forhøjelse tilskrives underliggende leukæmi. Patienter med Gilberts syndrom eller med forhøjet bilirubin, der tilskrives underliggende leukæmi, kan optages, hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN af det direkte bilirubin (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis)
• Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/uL. Bemærk: Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere leukocytose i de første 28 dage af undersøgelsesbehandlingen (dvs. cyklus 1). Brug af hydroxyurinstof ud over dette punkt kan tillades som klinisk indiceret, fra sag til sag og efter drøftelse med hovedinvestigator (PI). (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis)

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i den fødedygtige alder:

    • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle forsøgsmedicinske antineoplastiske lægemidler inden for 2 uger før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel (cyklus 1 dag 1 [C1D1])
• KUN AML-KOHORT: Patienter, der er egnede til og indvilliger i at modtage intensiv induktionskemoterapi
• KUN NYDIAGNOSERET MDS/CMML-KOHORT: Tidligere behandling med hypomethylerende midler
• KUN MDS/CMML POST-HMA FEJLKOHORT: Forudgående behandling med venetoclax eller pevonedistat
• Patienter, hvis eneste sygdomssted er ekstramedullært
• Akut promyelocytisk leukæmi som diagnosticeret ved morfologisk undersøgelse af knoglemarv, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetik af perifert blod eller knoglemarv eller ved anden accepteret analyse
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, må kun inkluderes efter drøftelse med PI.
• Livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft, fører til forventet levetid (ikke relateret til leukæmi) < 1 år
• Patienter med svær, ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til leukæmi

• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner

• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina inden for 6 måneder
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom, såsom et akut koronarsyndrom [ACS], MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes)
  • Symptomatisk kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi
  • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
  • Vedvarende atrieflimren (en fib), der kræver kardioversion i de 4 uger før screening
  • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation inden for de seneste 6 måneder
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
  • Symptomatisk pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 100 mm Hg dokumenteret ved to på hinanden følgende blodtryksevalueringer)
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kendt alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Behandling med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage (eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af studielægemidlet. Stærke CYP3A4-inducere er ikke tilladt under denne undersøgelse
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage (eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof eller op til 2 gram intravenøs cytarabin til cytoreduktion. Forudgående behandling med hypomethylating agent (HMA) er tilladt, medmindre det gives for AML
• Kvindelige patienter, der enten ammer og/eller ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden
• Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Kendt overfølsomhed over for azacitidin, mannitol eller pevonedistat, enhver af deres komponenter eller forbindelser med lignende kemisk sammensætning