Azacitidina, Venetoclax e Pevonedistat nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• SOLO COORTE LMA: i pazienti devono avere una nuova diagnosi (ovvero nessuna precedente terapia per l'AML) di AML secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e uno qualsiasi dei seguenti (ad es. AML correlata alla terapia o AML con alterazioni mielodisplastiche secondo l'OMS):

  • Una storia di MDS
  • Anamnesi di neoplasia mieloproliferativa (MPN) inclusa policitemia vera (PV), trombocitemia essenziale (ET), mielofibrosi (MF, primaria [pre-fibrotica o conclamata] o post-policitemia vera [PV]/essenziale [E]), leucemia neutrofila cronica (CNL), leucemia eosinofila cronica (CEL), MPN-non classificabile (MPN-U) o neoplasia mieloide con riarrangiamento di PDGFRA, PDGFRB o FGFR1
  • Una storia di MDS/MPN come la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), MDS/MPN-non classificabile (MDS/MPN-U), MDS/MPN con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN-RS-T) o leucemia mieloide cronica atipica (aCML), BCR-ABL negativo
  • Un'anomalia citogenetica correlata a MDS diversa da del9q
  • La presenza di displasia in >= 50% di cellule in >= 2 lignaggi mieloidi, a meno che non sia accompagnata da mutazioni NPM1 o mutazioni bialleliche CEBPA
  • Esposizione a precedente chemioterapia o radioterapia per un altro tumore maligno
• SOLO COORTE MDS/CMML DI NUOVA DIAGNOSI: Diagnosi di MDS o CMML con malattia a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS)
• SOLO COORTE MDS/CMML POST-HMA FAILURE: diagnosi di MDS o CMML con malattia a rischio intermedio-1, intermedio-2 o ad alto rischio da parte dell'IPSS che non ha risposto, è progredita o è recidivata dopo il trattamento con almeno 4 cicli di azacitidina e/o decitabina
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert o se l'aumento è attribuito alla leucemia sottostante. I pazienti con sindrome di Gilbert o con bilirubina elevata attribuita a leucemia sottostante possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN della bilirubina diretta (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x ULN (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose)
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < 50.000/uL. Nota: l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare la leucocitosi per i primi 28 giorni di trattamento in studio (ovvero ciclo 1). L'uso di idrossiurea oltre questo punto può essere consentito come clinicamente indicato, caso per caso e previa discussione con il ricercatore principale (PI). (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose)

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

  • Se sono in età fertile:

    • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Il consenso scritto volontario deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Trattamento con qualsiasi farmaco antineoplastico sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio (ciclo 1 giorno 1 [C1D1])
• SOLO COORTE AML: Pazienti idonei e disponibili a ricevere chemioterapia di induzione intensiva
• SOLO COORTE MDS/CMML DI NUOVA DIAGNOSI: trattamento precedente con agenti ipometilanti
• MDS/CMML POST-HMA SOLO COORTE: trattamento precedente con venetoclax o pevonedistat
• Pazienti la cui unica sede della malattia è extramidollare
• Leucemia promielocitica acuta diagnosticata mediante esame morfologico del midollo osseo, mediante ibridazione fluorescente in situ o citogenetica del sangue periferico o del midollo osseo o mediante altre analisi accettate
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con il PI
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro, che porta a un'aspettativa di vita attesa (non correlata alla leucemia) < 1 anno
• Pazienti con coagulopatia grave e incontrollata o disturbi della coagulazione non correlati alla leucemia

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche

• Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile entro 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come una sindrome coronarica acuta [ACS], IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi)
  • Cardiomiopatia sintomatica
  • Aritmia clinicamente significativa
  • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfica o torsione di punta
  • Fibrillazione atriale persistente (una fibrillazione atriale) che richiede cardioversione nelle 4 settimane prima dello screening
  • Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker) o ablazione negli ultimi 6 mesi
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
  • Ipertensione polmonare sintomatica che richiede terapia farmacologica
• Pressione arteriosa alta non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg documentata su due valutazioni consecutive della pressione arteriosa)
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi
• Malattia polmonare cronica ostruttiva grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Trattamento con forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni (o 3 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio. Forti induttori del CYP3A4 non sono consentiti durante questo studio
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni (o 3 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea o fino a 2 grammi totali di citarabina per via endovenosa per la citoriduzione. È consentita una precedente terapia con agente ipometilante (HMA), a meno che non venga somministrata per l'AML
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e/o allattando al seno o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Ipersensibilità nota all'azacitidina, al mannitolo o al pevonedistat, a uno qualsiasi dei loro componenti o a composti di composizione chimica simile