Azacitidin, Venetoclax és Pevonedistat az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• CSAK AML-KOHORT: A betegeknek új AML-diagnózissal kell rendelkezniük (azaz nem részesültek előzetes AML-kezelésben) az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os kritériumai szerint, és az alábbiak bármelyikével (pl. terápiával összefüggő AML vagy AML myelodysplasiás elváltozásokkal WHO szerint):

  • Az MDS története
  • A kórelőzményben myeloproliferatív neoplazma (MPN), beleértve a polycythemia verát (PV), az esszenciális thrombocytémiát (ET), a mielofibrózist (MF, akár primer [pre-fibroticus vagy nyílt], akár poszt-policitémia vera [PV]/esszenciális [E]), krónikus neutrofil leukémia (CNL), krónikus eozinofil leukémia (CEL), MPN-be nem sorolható (MPN-U) vagy mieloid neoplazma a PDGFRA, PDGFRB vagy FGFR1 átrendeződésével
  • Az anamnézisben szereplő MDS/MPN, például krónikus myelomonocytás leukémia (CMML), MDS/MPN-be nem osztályozható (MDS/MPN-U), MDS/MPN gyűrűs sideroblasztokkal és trombocitózissal (MDS/MPN-RS-T) vagy atípusos krónikus mieloid leukémia (aCML), BCR-ABL negatív
  • MDS-hez kapcsolódó citogenetikai rendellenesség, amely nem a del9q
  • Diszplázia jelenléte a sejtek >= 50%-ában >= 2 mieloid vonalban, kivéve, ha mutáns NPM1 vagy biallélikus CEBPA mutációk kísérik
  • Korábbi kemoterápia vagy sugárkezelés egy másik rosszindulatú daganat miatt
• CSAK ÚJON DIAGNOSZTOSÍTOTT MDS/CMML KOHORSZ: MDS vagy CMML diagnosztizálása közepes 2-es vagy magas kockázatú betegséggel az International Prognostic Scoring System (IPSS) segítségével
• CSAK MDS/CMML POSZT-HMA SIKERTELEN KOHORSZ: MDS vagy CMML diagnosztizálása közepes 1-es, közepes 2-es vagy magas kockázatú betegséggel az IPSS által, akik nem reagáltak, nem progrediáltak vagy kiújultak a legalább 4 azacitidin-kezelést követően. és/vagy decitabin
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota 0-2
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, vagy ha az emelkedés a mögöttes leukémiának tulajdonítható. Gilbert-szindrómában vagy a háttérben álló leukémiának tulajdonítható emelkedett bilirubinszintben szenvedő betegek felvételére akkor kerülhet sor, ha a direkt bilirubin = < 1,5-szerese a direkt bilirubin felső határának (ismételje meg, ha több mint 3 nappal az első adag előtt).
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN (ismételje meg, ha több mint 3 nappal az első adag előtt)
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (ismételje meg, ha több mint 3 nappal az első adag előtt)
• Fehérvérsejtszám (WBC) < 50 000/uL. Megjegyzés: Hidroxi-karbamid használható a leukocitózis szabályozására a vizsgálati kezelés első 28 napjában (azaz az 1. ciklusban). A hidroxi-karbamid e ponton túli alkalmazása klinikailag indokolt esetben, eseti alapon és a vizsgálatvezetővel (PI) folytatott megbeszélést követően engedélyezhető. (ismételje meg, ha több mint 3 nappal az első adag előtt)

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY

  • Ha fogamzóképes korúak:

    • Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátló módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), ill
    • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

  • beleegyezik abba, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaz (női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
• A vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás végrehajtása előtt önkéntes írásos hozzájárulást kell adni

Kizárási kritériumok:

• Kezelés bármely vizsgált daganatellenes gyógyszerrel bármely vizsgált gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül (1. ciklus 1. nap [C1D1])
• CSAK AML KOHORSZ: Azok a betegek, akik alkalmasak intenzív indukciós kemoterápiára
• CSAK ÚJON DIAGNOSZTOSÍTOTT MDS/CMML-KOHOSZ: Előzetes kezelés hipometilező szerekkel
• CSAK MDS/CMML POSZTI HMA HIBA KOHOSZ: Előzetes venetoklax vagy pevonedistat kezelés
• Olyan betegek, akiknél a betegség egyetlen helye extramedulláris
• A csontvelő morfológiai vizsgálatával, a perifériás vér vagy csontvelő fluoreszcens in situ hibridizációjával vagy citogenetikájával, vagy más elfogadott elemzéssel diagnosztizált akut promyelocitás leukémia
• Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését
• Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés
• Jelentős műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése várhatóan nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, csak a PI-vel folytatott megbeszélést követően vehetők fel.
• Életveszélyes, a rákkal nem összefüggő betegség, amely a várható élettartamhoz vezet (leukémiával kapcsolatban) < 1 év
• Súlyos, kontrollálatlan koagulopátiában vagy leukémiával nem összefüggő vérzési rendellenességben szenvedő betegek

• Azok az ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, alkalmasnak minősülnek:

  • CD4-szám > 350 sejt/mm^3
  • Nem észlelhető vírusterhelés
  • Korszerű, nem-CYP-interaktív szereket alkalmazó terápiás sémák szerint
  • A kórelőzményben nem fordult elő szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)-t meghatározó opportunista fertőzés

• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés

  • Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van.
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Instabil angina 6 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály)
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (olyan betegek jelentkezhetnek, akiknél ischaemiás szívbetegség, például akut koszorúér-szindróma [ACS], MI és/vagy revaszkularizáció volt több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek szívtünetek)
  • Tüneti kardiomiopátia
  • Klinikailag jelentős aritmia
  • Polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében
  • Kardioverziót igénylő tartós pitvarfibrilláció (fib) a szűrést megelőző 4 hétben
  • 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker), vagy abláció az elmúlt 6 hónapban
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban)
  • Tüneti pulmonális hipertónia, amely gyógyszeres kezelést igényel
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, dokumentálva két egymást követő vérnyomásméréssel)
• Megnyúlt frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum >= 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva
• Ismert súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis
• A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége
• Kezelés erős CYP3A4 induktorokkal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül (vagy 3 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb). Erős CYP3A4 induktorok nem megengedettek ebben a vizsgálatban
• Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia egyéb rosszindulatú betegségek esetén 14 napon belül (vagy 3 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik rövidebb) bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, kivéve a hidroxi-karbamidot vagy összesen legfeljebb 2 gramm intravénás citarabint citoredukció céljából. Előzetes hipometiláló szerrel (HMA) végzett kezelés megengedett, kivéve, ha AML kezelésére adják
• Női betegek, akik szoptatnak és/vagy szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi teszttel rendelkeznek a szűrési időszakban
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Ismert túlérzékenység azacitidinnel, mannittal vagy pevonedisztáttal, ezek bármely összetevőjével vagy hasonló kémiai összetételű vegyületekkel szemben