Azacitidina, venetoclax y pevonedistat en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• COHORTE AML SOLAMENTE: Los pacientes deben tener un diagnóstico nuevo (es decir, sin tratamiento previo para AML) de AML según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 y cualquiera de los siguientes (es decir, LMA relacionada con el tratamiento o LMA con cambios relacionados con mielodisplásicos según la OMS):

  • Una historia de MDS
  • Antecedentes de una neoplasia mieloproliferativa (NMP) que incluye policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis (MF, ya sea primaria [prefibrótica o manifiesta] o pospolicitemia vera [PV]/esencial [E]), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia eosinofílica crónica (CEL), neoplasia mieloide o MPN inclasificable (MPN-U) con un reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1
  • Antecedentes de MDS/MPN como leucemia mielomonocítica crónica (CMML), MDS/MPN inclasificable (MDS/MPN-U), MDS/MPN con sideroblastos anillados y trombocitosis (MDS/MPN-RS-T) o leucemia mieloide crónica atípica (LMCa), BCR-ABL negativo
  • Una anomalía citogenética relacionada con SMD distinta de del9q
  • La presencia de displasia en >= 50 % de las células en >= 2 linajes mieloides, a menos que se acompañe de mutación en NPM1 o mutaciones bialélicas en CEBPA
  • Exposición a quimioterapia o radioterapia previa por otra neoplasia maligna
• COHORTE DE SMD/CMML DE DIAGNÓSTICO RECIENTE ÚNICAMENTE: Diagnóstico de SMD o CMML con enfermedad de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS)
• SÓLO COHORTE DE FRACASO POST-HMA DE SMD/CMML: diagnóstico de SMD o CMML con enfermedad de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto por el IPSS que no ha respondido, progresado o recaído después del tratamiento con al menos 4 ciclos de azacitidina y/o decitabina
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert o si la elevación se atribuye a una leucemia subyacente. Los pacientes con síndrome de Gilbert o con bilirrubina elevada atribuida a una leucemia subyacente pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x LSN de la bilirrubina directa (repetir si es más de 3 días antes de la primera dosis)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN (repetir si faltan más de 3 días para la primera dosis)
• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min (repetir si más de 3 días antes de la primera dosis)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50,000/uL. Nota: Se puede usar hidroxiurea para controlar la leucocitosis durante los primeros 28 días del tratamiento del estudio (es decir, el ciclo 1). El uso de hidroxiurea más allá de este punto puede permitirse según lo indicado clínicamente, caso por caso y después de discutirlo con el investigador principal (PI). (repetir si faltan más de 3 días para la primera dosis)

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O

  • Si están en edad fértil:

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables)

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Se debe dar un consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquier fármaco antineoplásico en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1 [C1D1])
• COHORTE AML SOLAMENTE: Pacientes que son aptos y están de acuerdo con recibir quimioterapia de inducción intensiva
• COHORTE DE MDS/CMML DE DIAGNÓSTICO RECIENTE ÚNICAMENTE: Tratamiento previo con agentes hipometilantes
• COHORTE DE FRACASO POST-HMA DE MDS/CMML SOLAMENTE: Tratamiento previo con venetoclax o pevonedistat
• Pacientes cuyo único sitio de enfermedad es extramedular.
• Leucemia promielocítica aguda diagnosticada por examen morfológico de la médula ósea, por hibridación fluorescente in situ o citogenética de sangre periférica o médula ósea, o por otro análisis aceptado
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización de los procedimientos del estudio.
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se prevé que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el PI.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer, que conduce a una expectativa de vida esperada (no relacionada con la leucemia) < 1 año
• Pacientes con coagulopatía grave no controlada o trastorno hemorrágico no relacionado con la leucemia

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C

  • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • Angina inestable dentro de los 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como un síndrome coronario agudo [SCA], MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse)
  • Miocardiopatía sintomática
  • Arritmia clínicamente significativa
  • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes
  • Fibrilación auricular persistente (una fibrilación auricular) que requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección
  • Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta o controlada con un dispositivo (p. marcapasos), o ablación en los últimos 6 meses
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
  • Hipertensión pulmonar sintomática que requiere tratamiento farmacológico
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 100 mm Hg documentada en dos evaluaciones de presión arterial consecutivas)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC)
• Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días (o 3 semividas, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inductores fuertes de CYP3A4 no están permitidos durante este estudio
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días (o 3 semividas, lo que sea más corto) antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto hidroxiurea o hasta 2 gramos totales de citarabina intravenosa para citorreducción. Se permite la terapia previa con un agente hipometilante (HMA), a menos que se administre para la LMA
• Pacientes mujeres que están lactando y/o amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección
• Pacientes mujeres que tienen la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Hipersensibilidad conocida a azacitidina, manitol o pevonedistat, cualquiera de sus componentes, o compuestos de composición química similar