超高磁場 MRI によるパーキンソン病における脳の構造と機能の変化の解明 (7TPD)

背景 パーキンソン病 (PD) は、脳幹核を含むさまざまな脳構造の脆弱な細胞のサブセットに影響を与える多系統の神経変性疾患です。 黒質の緻密部 (SNc) におけるドーパミン (DA) 産生ニューロンの選択的変性は、PD の重要な神経病理学的特徴であり、ドーパミン補充療法によって対症的に治療できる古典的な運動症状を引き起こします。 しかし、DA と PD の間のリンクは、運動系をはるかに超えており、ドーパミン シグナル伝達によってサポートされている認知の中核的な側面に関連しています。 橋核青斑核 (LC) のノルアドレナリン (NA) 産生細胞も、初期および重度の変性を伴う PD の影響を受けます。 LC は脳内の NA の主な供給源であり、NA は重要な神経調節物質であることが示されていますが、LC の神経変性が PD の運動症状および非運動症状にどのように寄与するかは不明です。

PD とドーパミン作動系 いくつかの中脳核には、神経伝達物質 DA を合成し、腹側被蓋野 (VTA) と SNc から皮質領域と線条体に突出する細胞群が含まれています。 最近、VTA と SNc が強化学習において異なる役割を果たしていることが示唆されています。VTA からのドーパミン バーストは刺激値を強化すると考えられていますが、SNc は行動値にとって特に重要です。 PD は運動症状を引き起こす SNc の腹側層に優先的に影響を与えるため、ドーパミン作動性治療は、VTA から線条体への障害の少ない経路の「過剰摂取」につながるという仮説が立てられています。

PD とノルアドレナリン作動系 SNc のドーパミン作動性ニューロンの変性と並行して、青斑核橋 (LC) のノルアドレナリン作動性ニューロンはレビー病理を示し、ドーパミン作動性 SNc ニューロンの変性を超える PD の早い段階で顕著な変性を起こします。 LC は、脳へのノルアドレナリン (NA) の最大の供給源であり、大脳皮質全体への広範な上行投射を通じて神経調節効果を発揮します。 PDに関連するNA神経調節の喪失は、運動症状と非運動症状の両方に寄与する可能性があり、潜在的に治療標的になる可能性がありますが、PDの病因におけるNA欠乏の影響と重要性は今日まで完全には理解されていません. LC は、注意と覚醒の調節、および感情の処理にも関与していると考えられています。 LC 神経変性の役割と、結果として生じるノルアドレナリン レベルの低下が PD の病態生理に及ぼす役割は、完全には理解されていません。 ただし、人間と動物での多数の研究は、PD におけるノルアドレナリン作動性細胞の損失の二重の役割をサポートしています。 DA神経変性の促進と同様に、運動症状および非運動症状への寄与。

目的 この研究の全体的な目的は、PD の認知、注意、感情を媒介する皮質下ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性ネットワークの構造的および機能的変化をマッピングすることです。

この研究の目的は次のとおりです。

• 神経調節性脳幹核に対応する ROI の 7T sMRI で PD 関連の神経変性を測定: 黒質緻密部、ニグロソーム 1、腹側被蓋野、青斑核
• これらの領域における神経変性対策の多変量パターンによって疾患の重症度を予測します。
• 覚醒刺激に対する自律神経覚醒反応、ノルアドレナリン作動性覚醒ネットワークの神経活動、およびノルアドレナリン作動性脳領域の神経変性の程度の間の関係をマッピングします。
• コア ドーパミン作動性核 (SNc および VTA) における神経変性と、行動価値と刺激価値の学習を仲介する中脳の線条体ネットワークに対するドーパミン作動薬の影響を調査します。

仮説

SN と LC の整合性の構造変化:

1. PD の参加者は、SN/大脳脚および LC/橋被蓋のコントラスト比の低下として定量化された SN および LC の MTw イメージングの信号が大幅に減少します。
2. SN および LC の領域のしきい値を超えるボクセルの合計として計算される SN および LC ボリュームは、PD の参加者では大幅に減少します。
3. SN と nigrosome-1 で鉄の蓄積が加速すると、SN の低強度が増加し、SWI、R2*、および QSM の明確な nigrosome-1 領域が失われます。
4. 定量的感受性マッピングでの SN の R2* および QSM 値は、PD の参加者で大幅に高くなります。
5. 運動障害 (UPDRS-3 サブスコア) は、SN の MTw および SWI 画像の多変量パターン解析によって予測できます。

6. LC の構造的完全性の尺度は、非運動症状、特に無関心とうつ病と相関します。

   機能の変更:

7. PD の参加者は、覚醒刺激にさらされると、LC に対応する領域の機能活性化が大幅に減少します。
8. LC の機能活性化は、LC の構造的完全性と相関します。
9. 自律神経覚醒反応 (瞳孔反応および皮膚コンダクタンス反応) は、LC の構造的完全性および機能活性化と相関します。
10. 健康なコントロールでは、行動値学習のためのSN-背側線条体接続の増加、刺激値学習のためのVTA-腹側線条体接続の増加があります。
11. 投薬を受けていない PD 患者では、SN 背側線条体結合が減少します。 これにより、行動価値の学習が損なわれますが、刺激価値の学習は軽度の影響を受けるだけです。
12. ドーパミン作動薬は、背側線条体のドーパミンレベルを回復させ、腹側線条体を「過剰摂取」します。 薬は、SN-背側線条体の接続性と背側線条体の活動を（少なくとも部分的に）回復させ、ほとんど障害のない行動価値学習につながります。 「過剰摂取」は、VTA-腹側線条体の接続性を誇張し、腹側線条体の活動を誇張します。 腹側線条体の「過剰摂取」が強い被験者では、不適切な刺激値の学習が発生する可能性があります。

研究計画パート 1: 7T および 3T 構造 MRI により、SN および LC の構造変化と、PD におけるそれらの臨床的相関をマッピングします。

参加者：特発性PD患者（18歳以上）60名、同年齢の健常者20名。

超高磁場MRI。 すべての参加者は、Hvidovre 病院にある研究専用の 7T Achieva MR システム (フィリップス、ベスト、オランダ) を使用してスキャンされます。 MR スキャンは、0.4x0.4x1.0mm のニューロメラニン感受性の磁化移動加重 (MTw) シーケンスを含む、デュアル送信、32 チャネル受信ヘッドコイル (Nova Medical Products) で実行されます。 解像度、0.4mm 等方性解像度での磁化率強調画像 (SWI) シーケンス、および 1.0mm 等方性解像度でのマルチエコー定量的 R2* シーケンス。 さらに、すべての参加者は、3T Siemens Prisma MR システムを使用してスキャンされます。

追加の検査: スキャナーの外、運動症状および非運動症状 (UPDRS、統合パーキンソン病評価尺度および NMSS、非運動症状尺度)、認知 (MoCA、モントリオール認知評価)、無関心 (LARS、リール無関心評価尺度)、うつ病（BDI-II、ベックのうつ病目録）、衝動制御障害（QUIP、パーキンソン病の衝動性・強迫性障害アンケート）、衝動性（BIS-11、バラット衝動性尺度）、および利き手（EHI、エジンバラ利き手目録）が評価されます。

パート 2: PD の DA および NA 機能障害を評価するための 7T fMRI 参加者: パート 1 に参加した個人のサブグループは、パート 2 に参加するよう求められます: 20 人の患者とすべての健康な参加者が嘘をつくことができると予想されますfMRI実験に協力するにはまだ十分です。

参加者は、SN と LC をカバーする縮小された横方向の視野を使用して、7T Achieva MR システムで再度スキャンされます。 構造イメージングには、同時登録用の 1.0 mm 等方性 T1w シーケンスが含まれます。 高空間解像度の機能的血中酸素濃度依存性 (BOLD) (fMRI) を使用して、2 つのタスク fMRI パラダイムで SN と LC の機能的活性化をマッピングします。 NAの活性化の評価のために、聴覚刺激と刺激的なコンテンツ（IAPS、International Affective Picture System）を使用した視覚刺激を利用したパラダイムが2つの別々のセッションで管理されます。最初はスキャナーの内側、次にスキャナーの外側で、その間に刺激に対する自律神経反応 (瞳孔反応と皮膚コンダクタンス反応) が記録されます。 2 番目のパラダイムでは、参加者は 2 つの異なる色の 2 つのハンドル バーを備えた仮想スロット マシンでギャンブルを行い、ハンドルの 1 つを押して、もう 1 つを引くことができます。 参加者は、バーチャル スロット マシンのハンドルを引いたり押したりするための MRI 対応のジョイスティックを持っています。 ブロックに応じて、実行されるアクション (ハンドルの色に関係なく、ハンドルを引くまたは押す) または刺激の色 (ハンドルを押すまたは引くことができるかどうかに関係なく、黄色または青) は、報酬と罰を予測します (1 つのオプションには、他のものよりも報酬の確率が高い場合、これらはフィードバックを通じて学習する必要があります)。 報酬の確率は予告なしに繰り返し変更されます。

患者は、無作為化されたバランスの取れた順序で、PD 投薬のオンとオフの 2 つの別々の日に 2 回実験を受けます。 健康な参加者も、2 つの別々の日に実験を受けます。