Ontrafelen van de verandering van hersenstructuur en -functie bij de ziekte van Parkinson met ultrahoogveld-MRI (7TPD)

ACHTERGROND De ziekte van Parkinson (PD) is een multisysteem neurodegeneratieve ziekte die een subset van kwetsbare cellen in verschillende hersenstructuren aantast, waaronder hersenstamkernen. Selectieve degeneratie van dopamine (DA) producerende neuronen in de pars compacta van de substantia nigra (SNc) is een belangrijk neuropathologisch kenmerk bij de ziekte van Parkinson en geeft aanleiding tot de klassieke motorische symptomen die symptomatisch kunnen worden behandeld met dopaminevervangingstherapie. Toch reikt de link tussen DA en PD veel verder dan het motorsysteem en heeft het betrekking op kernaspecten van cognitie die worden ondersteund door dopamine-signalering: er is bijvoorbeeld convergerend bewijs dat beloningsberekeningen en motiverende drive aanzienlijk worden beïnvloed door PD en de dopaminerge behandeling ervan. Noradrenaline (NA) producerende cellen van de pontine nucleus locus coeruleus (LC) worden ook aangetast bij PD met vroege en ernstige degeneratie. Hoewel de LC de belangrijkste bron van NA in de hersenen is, en er is aangetoond dat NA een belangrijke neuromodulator is, is het onduidelijk hoe neurodegeneratie van de LC bijdraagt ​​aan motorische en niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson.

PD en het dopaminerge systeem Verschillende kernen van de middenhersenen bevatten celgroepen die de neurotransmitter DA synthetiseren en projecteren van het ventrale tegmentale gebied (VTA) en SNc naar corticale gebieden en het striatum. Onlangs is gesuggereerd dat VTA en SNc verschillende rollen hebben bij leerversterking: men denkt dat dopamine-uitbarstingen van VTA stimuluswaarden versterken, terwijl de SNc specifiek belangrijk is voor actiewaarden. Aangezien PD bij voorkeur de ventrale laag van de SNc aantast, wat leidt tot de motorische symptomen, wordt verondersteld dat dopaminerge behandeling leidt tot een "overdosis" van de minder verstoorde routes van VTA naar striatum.

PD en het noradrenerge systeem Parallel aan de degeneratie van dopaminerge neuronen in SNc, vertonen noradrenerge neuronen in de pontine locus coeruleus (LC) Lewy-pathologie en ondergaan ze een duidelijke degeneratie in het begin van PD die groter is dan die van dopaminerge SNc-neuronen. De LC is de grootste bron van noradrenaline (NA) voor de hersenen en oefent neuromodulerende effecten uit door uitgebreide oplopende projecties naar de gehele hersenschors. Het verlies van NA-neuromodulatie geassocieerd met PD zou kunnen bijdragen aan zowel motorische als niet-motorische symptomen en zou mogelijk een therapeutisch doelwit kunnen zijn, maar het effect en de betekenis van NA-deficiëntie in de pathogenese van de ziekte van Parkinson wordt tot op heden niet volledig begrepen. Aangenomen wordt dat de LC betrokken is bij het moduleren van aandacht en opwinding en ook bij het verwerken van emoties. De rol van LC-neurodegeneratie en de daaruit voortvloeiende afname van noradrenalinespiegels voor de pathofysiologie van PD wordt niet volledig begrepen. Een groot aantal onderzoeken bij mensen en dieren ondersteunt echter een dubbele rol van noradrenerge celverlies bij de ziekte van Parkinson; een bijdrage aan motorische en niet-motorische symptomen en een vergemakkelijking van DA-neurodegeneratie.

DOELSTELLINGEN Het algemene doel van de studie is het in kaart brengen van structurele en functionele veranderingen in de subcorticale dopaminerge en noradrenerge netwerken die cognitie, aandacht en emotie bij PD mediëren.

De studie heeft tot doel:

• Meet PD-gerelateerde neurodegeneratie op 7T sMRI in ROI's die overeenkomen met neuromodulerende hersenstamkernen: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventral tegmental area & locus coeruleus
• Voorspel de ernst van de ziekte door multivariaat patroon van neurodegeneratiemaatregelen in deze gebieden.
• Breng de relatie in kaart tussen de autonome opwindingsreactie op opwindende stimuli, neurale activiteit in het noradrenerge opwindingsnetwerk en de mate van neurodegeneratie in noradrenerge hersengebieden.
• Onderzoek naar de effecten van neurodegeneratie in de kern van de dopaminerge kernen (SNc en VTA) en van dopaminerge medicatie op het striatale netwerk van de middenhersenen dat het leren van actiewaarde en stimuluswaarde bemiddelt.

HYPOTHESEN

Structurele veranderingen van SN- en LC-integriteit:

1. Deelnemers met PD zullen een significant verminderd signaal hebben op MTw-beeldvorming in de SN en LC, gekwantificeerd als verminderde contrastverhoudingen in SN/cerebrale peduncle en LC/pontine tegmentum.
2. SN- en LC-volumes, berekend als de som van bovendrempelige voxels in de regio's van SN en LC, zullen aanzienlijk worden verlaagd bij deelnemers met PD.
3. Versnelde ijzeraccumulatie in SN en nigrosoom-1 zal leiden tot een verhoogde hypo-intensiteit van de SN en een verlies van een duidelijk nigrosoom-1-gebied op SWI, R2* en QSM.
4. R2*- en QSM-waarden in SN op Quantitative Susceptibility Mapping zullen significant hoger zijn bij deelnemers met PD.
5. Motorische stoornissen (UPDRS-3 subscore) kunnen worden voorspeld door multivariate patroonanalyse van MTw- en SWI-beelden van de SN.

6. Maatregelen van structurele integriteit van LC zullen correleren met niet-motorische symptomen, met name apathie en depressie.

   Functionele wijzigingen:

7. Deelnemers met PD zullen een significant verminderde functionele activering hebben in een regio die overeenkomt met de LC wanneer ze worden blootgesteld aan opwindende stimuli.
8. Functionele activering in de LC zal correleren met de structurele integriteit van de LC.
9. Autonome opwindingsreacties (pupilreactie en huidgeleidingsreactie) zullen correleren met LC structurele integriteit en functionele activering.
10. Bij gezonde controles zal er een verhoogde SN-dorsale striatale connectiviteit zijn voor het leren van actiewaarden, en een verhoogde VTA-ventrale striatale connectiviteit voor het leren van stimuluswaarden.
11. Bij PD-patiënten die hun medicatie niet meer gebruiken, zal er een verminderde SN-dorsale striatale connectiviteit zijn. Dit zal het leren van actiewaarden belemmeren, terwijl het leren van stimuluswaarden slechts in geringe mate zal worden beïnvloed.
12. Dopaminerge medicatie herstelt de dopaminegehalten in het dorsale striatum en "overdosis" ventrale striatum. Medicatie zal (ten minste gedeeltelijk) SN-dorsale striatale connectiviteit en dorsale striatale activiteit herstellen, wat zal leiden tot grotendeels ongehinderd leren van actiewaarden. "Overdosering" zal resulteren in overdreven VTA-ventrale striatale connectiviteit en overdreven ventrale striatale activiteit. Bij proefpersonen met een sterke ventrale striatale "overdosis" kan het aanleren van ongepaste stimuluswaarden optreden.

ONDERZOEKSPLAN Deel 1: 7T en 3T structurele MRI om structurele veranderingen in SN en LC en hun klinische correlaten in PD in kaart te brengen.

Deelnemers: 60 patiënten met idiopathische PD (18 jaar of ouder), 20 gezonde controlepersonen van dezelfde leeftijd.

MRI met ultrahoog veld. Alle deelnemers worden gescand met behulp van een 7T Achieva MR-systeem voor onderzoek (Philips, Best, Nederland) in het Hvidovre-ziekenhuis. MR-scanning zal worden uitgevoerd met een dubbele zender, 32-kanaals ontvangsthoofdspoel (Nova Medical Products), inclusief een neuromelanine-gevoelige, magnetisatieoverdrachtgewogen (MTw) sequentie op 0,4x0,4x1,0 mm resolutie, een susceptibility weighted imaging (SWI)-sequentie met een isotrope resolutie van 0,4 mm en een multi-echo kwantitatieve R2*-sequentie met een isotrope resolutie van 1,0 mm. Bovendien worden alle deelnemers gescand met behulp van een 3T Siemens Prisma MR-systeem.

Aanvullende onderzoeken: Buiten de scanner, motorische en niet-motorische symptomen (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), cognitie (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apathie (LARS, Lille Apathy Rating Scale), depressie (BDI-II, Beck's Depression Inventory), stoornissen in de impulsbeheersing (QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), impulsiviteit (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) en handigheid (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) zullen worden beoordeeld.

Deel 2: 7T fMRI om DA- en NA-disfunctie bij PD te beoordelen Deelnemers: Een subgroep van personen die deelnamen aan deel 1 zal worden gevraagd om deel te nemen aan Deel 2: Er wordt verwacht dat 20 patiënten en alle gezonde deelnemers kunnen liegen voldoende stil om mee te werken aan een fMRI-experiment.

Deelnemers worden opnieuw gescand met het 7T Achieva MR-systeem met een verkleind transversaal gezichtsveld dat de SN en LC bedekt. Structurele beeldvorming omvat een isotrope T1w-reeks van 1,0 mm voor co-registratie. Functioneel Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) (fMRI) met hoge ruimtelijke resolutie zal worden gebruikt om de functionele activaties van SN en LC in twee taak-fMRI-paradigma's in kaart te brengen. Voor de beoordeling van NA-activering zal een paradigma dat gebruikmaakt van auditieve stimuli en visuele stimuli met opwindende inhoud (IAPS, International Affective Picture System) worden toegediend in twee afzonderlijke sessies; eerst in de scanner en vervolgens buiten de scanner, waarbij autonome reacties op de prikkels (pupilreacties en huidgeleidingsreacties) worden geregistreerd. In het tweede paradigma gokken de deelnemers op een virtuele gokautomaat met twee handgrepen in twee verschillende kleuren, waarbij aan een van de handgrepen kan worden geduwd en aan de andere kan worden getrokken. Deelnemers hebben MRI-compatibele joysticks om aan de hendels van de virtuele gokautomaat te trekken of te duwen. Afhankelijk van het blok is de uitgevoerde actie (trekken of duwen aan de hendels, ongeacht hun kleur) of de stimuluskleur (geel of blauw, ongeacht of ze kunnen worden geduwd of getrokken) voorspellend voor beloning en straf (één optie heeft een hogere beloningskans dan de andere, deze moeten worden geleerd via feedback). Beloningskansen veranderen herhaaldelijk en onaangekondigd.

Patiënten ondergaan de experimenten twee keer op twee afzonderlijke dagen, met en zonder PD-medicatie, in een willekeurige, evenwichtige volgorde. Ook gezonde deelnemers ondergaan de experimenten op twee aparte dagen.