Entschlüsselung der Veränderung der Gehirnstruktur und -funktion bei der Parkinson-Krankheit mit Ultrahochfeld-MRT (7TPD)

HINTERGRUND Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine multisystemische neurodegenerative Erkrankung, die eine Untergruppe anfälliger Zellen in verschiedenen Gehirnstrukturen, einschließlich Hirnstammkernen, betrifft. Die selektive Degeneration von Dopamin (DA) produzierenden Neuronen in der Pars compacta der Substantia nigra (SNc) ist ein neuropathologisches Schlüsselmerkmal bei PD und führt zu den klassischen motorischen Symptomen, die symptomatisch durch eine Dopaminersatztherapie behandelt werden können. Die Verbindung zwischen DA und PD geht jedoch weit über das motorische System hinaus und betrifft Kernaspekte der Kognition, die durch Dopamin-Signale unterstützt werden: Beispielsweise gibt es übereinstimmende Beweise dafür, dass Belohnungsberechnungen und Motivationsantrieb signifikant von PD und seiner dopaminergen Behandlung beeinflusst werden. Auch Noradrenalin (NA)-produzierende Zellen des pontinen Nucleus Locus coeruleus (LC) sind bei PD mit früher und schwerer Degeneration betroffen. Obwohl der LC die Hauptquelle von NA im Gehirn ist und NA sich als wichtiger Neuromodulator erwiesen hat, ist unklar, wie die Neurodegeneration des LC zu motorischen und nicht-motorischen Symptomen bei PD beiträgt.

PD und das dopaminerge System Mehrere Mittelhirnkerne enthalten Zellgruppen, die den Neurotransmitter DA synthetisieren und von der ventralen tegmentalen Region (VTA) und SNc zu kortikalen Regionen und dem Striatum projizieren. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass VTA und SNc unterschiedliche Rollen beim Reinforcement Learning spielen: Dopaminausbrüche von VTA sollen Stimuluswerte verstärken, während SNc besonders wichtig für Aktionswerte ist. Da PD bevorzugt die ventrale Ebene des SNc betrifft, was zu den motorischen Symptomen führt, wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine dopaminerge Behandlung zu einer "Überdosierung" der weniger beeinträchtigten Bahnen von VTA zu Striatum führt.

PD und das noradrenerge System Parallel zur Degeneration von dopaminergen Neuronen in SNc weisen noradrenerge Neuronen im pontinen Locus coeruleus (LC) eine Lewy-Pathologie auf und erfahren früh bei PD eine deutliche Degeneration, die die von dopaminergen SNc-Neuronen übersteigt. Der LC ist die größte Quelle von Noradrenalin (NA) für das Gehirn und übt neuromodulatorische Wirkungen durch ausgedehnte aufsteigende Projektionen auf die gesamte Großhirnrinde aus. Der mit PD assoziierte Verlust der NA-Neuromodulation könnte sowohl zu motorischen als auch zu nicht-motorischen Symptomen beitragen und möglicherweise ein therapeutisches Ziel darstellen, jedoch sind die Wirkung und Bedeutung eines NA-Mangels in der PD-Pathogenese bis heute nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass der LC an der Modulation von Aufmerksamkeit und Erregung sowie an der Verarbeitung von Emotionen beteiligt ist. Die Rolle der LC-Neurodegeneration und der daraus resultierenden Abnahme des Noradrenalinspiegels für die Pathophysiologie von PD ist nicht vollständig geklärt. Eine große Anzahl von Studien an Menschen und Tieren unterstützt jedoch eine doppelte Rolle des noradrenergen Zellverlusts bei PD; ein Beitrag zu motorischen und nicht-motorischen Symptomen sowie eine Erleichterung der DA-Neurodegeneration.

ZIELE Das übergeordnete Ziel der Studie ist die Kartierung struktureller und funktioneller Veränderungen in den subkortikalen dopaminergen und noradrenergen Netzwerken, die Kognition, Aufmerksamkeit und Emotion bei Parkinson vermitteln.

Die Studie zielt darauf ab:

• Messen Sie die PD-bedingte Neurodegeneration auf 7T sMRI in ROIs, die den neuromodulatorischen Hirnstammkernen entsprechen: Substantia nigra pars compacta, Nigrosom-1, ventraler tegmentaler Bereich und Locus coeruleus
• Prognostizieren Sie den Schweregrad der Erkrankung anhand multivariater Muster von Neurodegenerationsmaßnahmen in diesen Bereichen.
• Zeichnen Sie die Beziehung zwischen der autonomen Erregungsreaktion auf Erregungsreize, der neuralen Aktivität im noradrenergen Erregungsnetzwerk und dem Grad der Neurodegeneration in noradrenergen Gehirnregionen auf.
• Untersuchen Sie die Auswirkungen der Neurodegeneration in den Kern-dopaminergen Kernen (SNc und VTA) und der dopaminergen Medikation auf das striatale Netzwerk des Mittelhirns, das das Lernen von Aktionswerten und Stimuluswerten vermittelt.

HYPOTHESEN

Strukturelle Änderungen der SN- und LC-Integrität:

1. Teilnehmer mit PD haben ein signifikant verringertes Signal in der MTw-Bildgebung in SN und LC, quantifiziert als reduzierte Kontrastverhältnisse in SN/Hirnstiel und LC/pontinem Tegmentum.
2. SN- und LC-Volumen, berechnet als Summe der überschwelligen Voxel in den Regionen von SN und LC, werden bei Teilnehmern mit PD signifikant verringert sein.
3. Eine beschleunigte Eisenakkumulation in SN und Nigrosom-1 führt zu einer erhöhten Hypointensität der SN und einem Verlust einer bestimmten Nigrosom-1-Region auf SWI, R2* und QSM.
4. Die R2*- und QSM-Werte in SN auf der quantitativen Suszeptibilitätskartierung werden bei Teilnehmern mit PD signifikant höher sein.
5. Eine motorische Beeinträchtigung (UPDRS-3-Subscore) kann durch multivariate Musteranalyse von MTw- und SWI-Bildern des SN vorhergesagt werden.

6. Messungen der strukturellen Integrität von LC korrelieren mit nicht-motorischen Symptomen, insbesondere Apathie und Depression.

   Funktionale Änderungen:

7. Teilnehmer mit PD haben eine signifikant verringerte funktionelle Aktivierung in einer Region, die dem LC entspricht, wenn sie erregenden Reizen ausgesetzt sind.
8. Die funktionelle Aktivierung im LC korreliert mit der strukturellen Integrität des LC.
9. Autonome Erregungsreaktionen (Pupillenreaktion und Hautleitfähigkeitsreaktion) korrelieren mit der strukturellen Integrität und funktionellen Aktivierung von LC.
10. Bei gesunden Kontrollen wird es eine erhöhte SN-dorsale Striatal-Konnektivität für das Lernen von Aktionswerten und eine erhöhte VTA-ventrale Striatal-Konnektivität für das Lernen von Stimuluswerten geben.
11. Bei PD-Patienten, die ihre Medikation abgesetzt haben, wird die SN-dorsale Striatum-Konnektivität reduziert sein. Dies beeinträchtigt das Lernen von Aktionswerten, während das Lernen von Stimuluswerten nur leicht beeinträchtigt wird.
12. Dopaminerge Medikamente stellen den Dopaminspiegel im dorsalen Striatum wieder her und „überdosieren“ das ventrale Striatum. Die Medikation stellt (zumindest teilweise) die SN-dorsale Striatal-Konnektivität und die dorsale Striatal-Aktivität wieder her, was zu einem weitgehend unbeeinträchtigten Aktionswertlernen führt. "Überdosierung" führt zu einer übertriebenen VTA-ventralen striatalen Konnektivität und einer übertriebenen ventralen striatalen Aktivität. Bei Personen mit starker ventraler striataler "Überdosierung" kann es zu unangemessenem Stimuluswertlernen kommen.

FORSCHUNGSPLAN Teil 1: 7T- und 3T-Struktur-MRT zur Abbildung struktureller Veränderungen bei SN und LC und ihrer klinischen Korrelate bei PD.

Teilnehmer: 60 Patienten mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung (ab 18 Jahren), 20 gleichaltrige gesunde Kontrollpersonen.

Ultrahochfeld-MRT. Alle Teilnehmer werden mit einem 7T Achieva MR-System (Philips, Best, Niederlande) im Hvidovre-Krankenhaus nur für Forschungszwecke gescannt. Das MR-Scannen wird mit einer 32-Kanal-Empfangskopfspule mit Doppelübertragung (Nova Medical Products) durchgeführt, einschließlich einer Neuromelanin-empfindlichen, magnetisierungstransfergewichteten (MTw) Sequenz bei 0,4 x 0,4 x 1,0 mm Auflösung, eine suszeptibilitätsgewichtete Bildgebungssequenz (SWI) mit einer isotropen Auflösung von 0,4 mm und eine quantitative R2*-Multiechosequenz mit einer isotropen Auflösung von 1,0 mm. Zusätzlich werden alle Teilnehmer mit einem 3T Siemens Prisma MR-System gescannt.

Zusätzliche Untersuchungen: Außerhalb des Scanners, motorische und nicht-motorische Symptome (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), Kognition (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), Apathie (LARS, Lille Apathy Rating Scale), Depression (BDI-II, Beck's Depression Inventory), Impulskontrollstörungen (QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), Impulsivität (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) und Händigkeit (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) werden erhoben.

Teil 2: 7T fMRI zur Beurteilung der DA- und NA-Dysfunktion bei PD Teilnehmer: Eine Untergruppe von Personen, die an Teil 1 teilgenommen haben, wird gebeten, an Teil 2 teilzunehmen: Es wird erwartet, dass 20 Patienten und alle gesunden Teilnehmer lügen können noch ausreichend, um an einem fMRI-Experiment mitzuarbeiten.

Die Teilnehmer werden erneut mit dem 7T Achieva MR-System gescannt, wobei ein reduziertes transversales Sichtfeld verwendet wird, das SN und LC abdeckt. Die strukturelle Bildgebung umfasst eine 1,0 mm isotrope T1w-Sequenz zur Koregistrierung. Funktional Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) (fMRI) mit hoher räumlicher Auflösung wird verwendet, um die funktionellen Aktivierungen von SN und LC in zwei Task-fMRI-Paradigmen abzubilden. Für die Bewertung der NA-Aktivierung wird ein Paradigma, das auditive Stimuli und visuelle Stimuli mit erregendem Inhalt verwendet (IAPS, International Affective Picture System), in zwei getrennten Sitzungen verabreicht; erstens innerhalb des Scanners und zweitens außerhalb des Scanners, während dessen autonome Reaktionen auf die Stimuli (Pupillenreaktionen und Hautleitwertreaktionen) aufgezeichnet werden. Im zweiten Paradigma spielen die Teilnehmer an einem virtuellen Spielautomaten mit zwei Griffstangen in zwei verschiedenen Farben, wobei einer der Griffe gedrückt und der andere gezogen werden kann. Die Teilnehmer haben MRT-kompatible Joysticks, um die Griffe des virtuellen Spielautomaten zu ziehen oder zu drücken. Je nach Block sind die ausgeführte Aktion (Ziehen oder Drücken der Griffe, unabhängig von ihrer Farbe) oder die Reizfarbe (gelb oder blau, unabhängig davon, ob sie gedrückt oder gezogen werden können) prädiktiv für Belohnung und Bestrafung (eine Option hat eine höhere Belohnungswahrscheinlichkeit als die anderen, diese müssen über Feedback erlernt werden). Die Belohnungswahrscheinlichkeiten ändern sich wiederholt und unangekündigt.

Die Patienten werden den Experimenten zweimal an zwei verschiedenen Tagen mit und ohne PD-Medikamente in einer randomisierten, ausgewogenen Reihenfolge unterzogen. Auch gesunde Teilnehmer werden an zwei verschiedenen Tagen den Experimenten unterzogen.