Parkinsonin taudin aivojen rakenteen ja toiminnan muutosten selvittäminen ultrakorkean kentän magneettikuvauksella (7TPD)

Tausta Parkinsonin tauti (PD) on monisysteeminen hermostoa rappeuttava sairaus, joka vaikuttaa haavoittuvien solujen osaan eri aivorakenteissa, mukaan lukien aivorungon ytimet. Dopamiinia (DA) tuottavien hermosolujen selektiivinen rappeutuminen substantia nigran (SNc) pars compactassa on keskeinen neuropatologinen piirre PD:ssä ja aiheuttaa klassisia motorisia oireita, joita voidaan hoitaa oireenmukaisesti dopamiinikorvaushoidolla. Silti DA:n ja PD:n välinen yhteys ulottuu paljon motorisen järjestelmän ulkopuolelle, mikä koskee kognition ydinnäkökohtia, joita dopamiinisignalointi tukee: Esimerkiksi on olemassa yhtäläisiä todisteita siitä, että PD ja sen dopaminerginen hoito vaikuttavat merkittävästi palkitsemislaskelmiin ja motivaatioon. Noradrenaliinia (NA) tuottavat pontine nucleus locus coeruleus (LC) -solut vaikuttavat myös PD:ssä, jossa on varhainen ja vakava rappeutuminen. Vaikka LC on pääasiallinen NA:n lähde aivoissa ja NA:n on osoitettu olevan tärkeä neuromodulaattori, on epäselvää, kuinka LC:n hermoston rappeutuminen edistää motorisia ja ei-motorisia oireita PD:ssä.

PD ja dopaminerginen järjestelmä Useat keskiaivojen ytimet sisältävät soluryhmiä, jotka syntetisoivat välittäjäainetta DA ja projisoivat ventraalisesta tegmentaalialueesta (VTA) ja SNc:stä aivokuoren alueille ja aivojuovioon. Äskettäin on ehdotettu, että VTA:lla ja SNc:llä on erilliset roolit vahvistavassa oppimisessa: VTA:sta peräisin olevien dopamiinipurskeiden uskotaan vahvistavan ärsykearvoja, kun taas SNc on erityisen tärkeä toiminta-arvoille. Koska PD vaikuttaa ensisijaisesti SNc:n ventraaliseen tasoon, mikä johtaa motorisiin oireisiin, on oletettu, että dopaminerginen hoito johtaa VTA:sta aivojuovioon vähemmän heikentyneiden reittien "yliannostukseen".

PD ja noradrenerginen järjestelmä SNc:n dopaminergisten hermosolujen rappeutumisen rinnalla pontine locus coeruleuksen (LC) noradrenergiset neuronit osoittavat Lewyn patologiaa ja läpikäyvät huomattavan rappeutumisen varhain PD:ssä, joka ylittää dopaminergisten SNc-hermosolujen degeneraation. LC on suurin noradrenaliinin (NA) lähde aivoihin, ja sillä on neuromodulatorisia vaikutuksia laajojen nousevien projektioiden kautta koko aivokuoreen. PD:hen liittyvän NA:n neuromodulaation häviäminen saattaa myötävaikuttaa sekä motorisiin että ei-motorisiin oireisiin ja saattaa olla terapeuttinen kohde, mutta NA-puutoksen vaikutusta ja merkitystä PD-patogeneesissä ei ole toistaiseksi täysin ymmärretty. LC:n uskotaan osallistuvan huomion ja kiihottumisen modulointiin sekä myös tunteiden käsittelyyn. LC-hermosolujen rappeutumisen ja siitä johtuvan noradrenaliinitasojen laskun merkitystä PD:n patofysiologiassa ei täysin ymmärretä. Suuri määrä ihmisillä ja eläimillä tehtyjä tutkimuksia kuitenkin tukee noradrenergisten solujen häviämisen kaksinkertaista roolia PD:ssä; myötävaikuttaa motorisiin ja ei-motorisiin oireisiin sekä helpottaa DA-hermoston rappeutumista.

TAVOITTEET Tutkimuksen yleisenä tavoitteena on kartoittaa rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia subkortikaalisissa dopaminergisissa ja noradrenergisissa verkostoissa, jotka välittävät kognitiota, huomiota ja tunteita PD:ssä.

Tutkimuksen tavoitteena on:

• Mittaa PD:hen liittyvä hermoston rappeuma 7T sMRI:llä ROI:issa, jotka vastaavat neuromodulatorisia aivorungon ytimiä: Substantia nigra pars compacta, nigrosomi-1, ventraalinen tegmentaalinen alue ja locus coeruleus
• Ennusta taudin vakavuus näiden alueiden hermoston rappeutumistoimenpiteiden monimuuttujamallilla.
• Kartoita suhde autonomisen kiihotusvasteen herättäviin ärsykkeisiin, hermotoiminnan noradrenergisessa kiihtymisverkostossa ja hermoston rappeutumisasteen välillä noradrenergisilla aivoalueilla.
• Tutki dopaminergisten ytimien (SNc ja VTA) neurodegeneraation ja dopaminergisen lääkityksen vaikutuksia keskiaivojuovioverkkoon, joka välittää toiminta-arvo- ja ärsyke-arvooppimista.

HYPOTEESIT

SN- ja LC-eheyden rakenteelliset muutokset:

1. Osallistujilla, joilla on PD, on merkittävästi heikentynyt signaali MTw-kuvauksessa SN:ssä ja LC:ssä kvantifioituna vähentyneinä kontrastisuhteina SN/aivovarressa ja LC/pontine tegmentumissa.
2. SN- ja LC-volyymit, laskettuna kynnyksen yläpuolella olevien vokselien summana SN- ja LC-alueilla, pienenevät merkittävästi osallistujilla, joilla on PD.
3. Nopeutunut raudan kertyminen SN:ssä ja nigrosomi-1:ssä johtaa SN:n hypointensiteetin lisääntymiseen ja erillisen nigrosomi-1-alueen menettämiseen SWI:ssä, R2*:ssa ja QSM:ssä.
4. R2*- ja QSM-arvot SN:ssä kvantitatiivisessa herkkyyskartoituksessa ovat huomattavasti korkeammat osallistujilla, joilla on PD.
5. Moottorin vajaatoiminta (UPDRS-3-alipistemäärä) voidaan ennustaa SN:n MTw- ja SWI-kuvien monimuuttujakuvioanalyysillä.

6. LC:n rakenteellisen eheyden mittaukset korreloivat ei-motoristen oireiden, erityisesti apatian ja masennuksen, kanssa.

   Toiminnalliset muutokset:

7. Osallistujilla, joilla on PD, on merkittävästi vähentynyt toiminnallinen aktivaatio alueella, joka vastaa LC:tä, kun heidät altistetaan herättäville ärsykkeille.
8. Funktionaalinen aktivointi LC:ssä korreloi LC:n rakenteellisen eheyden kanssa.
9. Autonomiset kiihotusvasteet (pupillin vaste ja ihon johtavuusvaste) korreloivat LC:n rakenteellisen eheyden ja toiminnallisen aktivaation kanssa.
10. Terveillä kontrolleilla lisääntyy SN-dorsaalinen striatal yhteys toiminta-arvojen oppimiseen ja lisääntynyt VTA-ventral striatal yhteys ärsykearvojen oppimiseen.
11. PD-potilailla, joilla ei ole lääkitystä, SN-dorsaalisen striatalin yhteys heikkenee. Tämä heikentää toimintaarvon oppimista, kun taas ärsykearvooppiminen vaikuttaa vain lievästi.
12. Dopaminerginen lääkitys palauttaa dopamiinitasot selän aivojuovioon ja "yliannostaa" vatsan aivojuoviota. Lääkitys palauttaa (ainakin osittain) SN-dorsaalisen striataalisen yhteyden ja dorsaalisen striataalisen toiminnan, mikä johtaa suurelta osin häiriöttömään toiminta-arvojen oppimiseen. "Yliannostus" johtaa liioiteltuun VTA-ventraaliseen striataaliseen yhteyteen ja liioiteltuun ventraaliseen striataaliseen aktiivisuuteen. Koehenkilöillä, joilla on voimakas vatsajuovion "yliannostus", voi tapahtua sopimatonta ärsykearvon oppimista.

TUTKIMUSSUUNNITELMA Osa 1: 7T ja 3T rakenteellinen MRI SN:n ja LC:n rakenteellisten muutosten ja niiden kliinisen korrelaation kartoittamiseksi PD:ssä.

Osallistujat: 60 potilasta, joilla on idiopaattinen PD (18-vuotiaat tai sitä vanhemmat), 20 samanikäistä tervettä kontrollihenkilöä.

Erittäin korkean kentän MRI. Kaikki osallistujat skannataan käyttämällä vain tutkimukseen tarkoitettua 7T Achieva MR -järjestelmää (Philips, Best, Alankomaat), joka sijaitsee Hvidovren sairaalassa. MR-skannaus suoritetaan kaksoislähetyskelalla, 32-kanavaisella vastaanottopääkelalla (Nova Medical Products), mukaan lukien neuromelaniiniherkkä, magnetisaatiosiirtopainotettu (MTw) sekvenssi 0,4 x 0,4 x 1,0 mm resoluutio, susceptibility weighted imaging (SWI) -sekvenssi 0,4 mm:n isotrooppisella resoluutiolla ja monikaikuinen kvantitatiivinen R2*-sekvenssi 1,0 mm:n isotrooppisella resoluutiolla. Lisäksi kaikki osallistujat skannataan 3T Siemens Prisma MR -järjestelmällä.

Lisätutkimukset: Skannerin ulkopuolella motoriset ja ei-motoriset oireet (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), kognitio (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apatia (LARS, Lille Apathy Rating Scale), Arvioidaan masennusta (BDI-II, Beck's Depression Inventory), impulssihallintahäiriöitä (QUIP, Parkinsonin taudin impulssi-kompulsiivisten häiriöiden kyselylomake), impulsiivisuutta (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) ja kädellisyyttä (EHI, Edinburgh Handedness Inventory).

Osa 2: 7T fMRI DA- ja NA-häiriöiden arvioimiseksi PD:ssä Osallistujat: Osaan 1 osallistuneiden henkilöiden alaryhmää pyydetään osallistumaan osaan 2: Odotetaan, että 20 potilasta ja kaikki terveet osallistujat pystyvät valehtelemaan. riittävän edelleen yhteistyöhön fMRI-kokeessa.

Osallistujat skannataan uudelleen 7T Achieva MR -järjestelmällä käyttämällä supistettua poikittaista näkökenttää, joka kattaa SN:n ja LC:n. Rakennekuvaus sisältää 1,0 mm:n isotrooppisen T1w-sekvenssin yhteisrekisteröintiä varten. Korkean spatiaalisen resoluution toiminnallista veren happitasoa (BOLD) (fMRI) käytetään kartoittamaan SN:n ja LC:n toiminnallisia aktivaatioita kahdessa tehtävä-fMRI-paradigmassa. NA-aktivaation arvioimiseksi toteutetaan kahdessa erillisessä istunnossa kuulo- ja visuaalisia ärsykkeitä hyödyntävä paradigma herättävällä sisällöllä (IAPS, International Affective Picture System); ensin skannerin sisällä ja toiseksi skannerin ulkopuolella, jonka aikana autonomiset vasteet ärsykkeisiin (pupillin vasteet ja ihon johtavuusvasteet) tallennetaan. Toisessa paradigmassa osallistujat pelaavat virtuaalisessa kolikkopelissä, jossa on kaksi ohjaustankoa kahdessa eri värissä, jossa toista kahvoista voidaan työntää ja toista vetää. Osallistujilla on MRI-yhteensopivat ohjaussauvat virtuaalisen peliautomaatin kahvoista vetämistä tai työntämistä varten. Esistä riippuen suoritettu toiminta (kahvojen vetäminen tai työntäminen niiden väristä riippumatta) tai ärsykkeen väri (keltainen tai sininen, riippumatta siitä, voidaanko niitä työntää tai vetää) ennustavat palkkiota ja rangaistusta (yhdellä vaihtoehdolla on suurempi palkintotodennäköisyys kuin toisella, nämä on opittava palautteen kautta). Palkintojen todennäköisyys muuttuu toistuvasti ja ennalta ilmoittamatta.

Potilaat käyvät läpi kokeet kahdesti kahtena erillisenä päivänä, PD-lääkityksen aikana ja sen ulkopuolella, satunnaistetussa, tasapainoisessa järjestyksessä. Myös terveet osallistujat käyvät läpi kokeet kahtena erillisenä päivänä.