Odhalení změny struktury a funkce mozku u Parkinsonovy choroby pomocí MRI s ultravysokým polem (7TPD)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Parkinsonova nemoc (PD) je multisystémové neurodegenerativní onemocnění postihující podskupinu zranitelných buněk v různých mozkových strukturách, včetně jader mozkového kmene. Selektivní degenerace neuronů produkujících dopamin (DA) v pars compacta substantia nigra (SNc) je klíčovým neuropatologickým rysem u PD a vede ke vzniku klasických motorických symptomů, které mohou být symptomaticky léčeny dopaminovou substituční terapií. Přesto spojení mezi DA a PD sahá daleko za motorický systém a týká se základních aspektů kognice, které jsou podporovány dopaminovou signalizací: Například existují sbližující se důkazy, že výpočty odměn a motivační pohon jsou významně ovlivněny PD a její dopaminergní léčbou. Noradrenalin (NA) produkující buňky pontine nucleus locus coeruleus (LC) jsou také postiženy u PD s časnou a těžkou degenerací. Ačkoli je LC hlavním zdrojem NA v mozku a ukázalo se, že NA je důležitým neuromodulátorem, není jasné, jak neurodegenerace LC přispívá k motorickým a nemotorickým symptomům u PD.

PD a dopaminergní systém Několik jader středního mozku obsahuje buněčné skupiny, které syntetizují neurotransmiter DA a vyčnívají z ventrální tegmentální oblasti (VTA) a SNc do kortikálních oblastí a striata. Nedávno bylo navrženo, že VTA a SNc mají odlišné role v posilujícím učení: výtrysky dopaminu z VTA se považují za posilující stimulační hodnoty, zatímco SNc je specificky důležitá pro akční hodnoty. Protože PD přednostně ovlivňuje ventrální vrstvu SNc vedoucí k motorickým symptomům, byla vyslovena hypotéza, že dopaminergní léčba vede k „předávkování“ méně poškozených cest z VTA do striata.

PD a noradrenergní systém Paralelně s degenerací dopaminergních neuronů u SNc vykazují noradrenergní neurony v pontine locus coeruleus (LC) Lewyho patologii a v časném stádiu PD podléhají výrazné degeneraci, která převyšuje degeneraci dopaminergních neuronů SNc. LC je největším zdrojem noradrenalinu (NA) do mozku a má neuromodulační účinky prostřednictvím rozsáhlých vzestupných projekcí do celého mozkového kortexu. Ztráta neuromodulace NA spojená s PD by mohla přispívat k motorickým i nemotorickým symptomům a mohla by být potenciálně terapeutickým cílem, avšak účinek a význam deficitu NA v patogenezi PD není dosud plně objasněn. Předpokládá se, že LC se podílí na modulaci pozornosti a vzrušení a také na zpracování emocí. Úloha neurodegenerace LC a výsledného poklesu hladin noradrenalinu v patofyziologii PD není plně objasněna. Velké množství studií na lidech a zvířatech však podporuje dvojí roli ztráty noradrenergních buněk u PD; příspěvek k motorickým a nemotorickým symptomům a také usnadnění DA neurodegenerace.

CÍLE Celkovým účelem studie je zmapovat strukturální a funkční změny v subkortikálních dopaminergních a noradrenergních sítích, které zprostředkovávají kognici, pozornost a emoce u PD.

Cílem studie je:

• Změřte neurodegeneraci související s PD na 7T sMRI v ROI odpovídajících neuromodulačním jádrům mozkového kmene: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventrální tegmentální oblast a locus coeruleus
• Předvídejte závažnost onemocnění pomocí vícerozměrných modelů neurodegeneračních opatření v těchto oblastech.
• Zmapujte vztah mezi autonomní vzrušující reakcí na vzrušující podněty, neurální aktivitou v noradrenergní síti vzrušení a stupněm neurodegenerace v noradrenergních oblastech mozku.
• Zkoumejte účinky neurodegenerace v jádrech dopaminergních jader (SNc a VTA) a dopaminergní medikace na striatální síť středního mozku zprostředkovávající učení akční hodnoty a stimulační hodnoty.

HYPOTÉZY

Strukturální změny integrity SN a LC:

1. Účastníci s PD budou mít významně snížený signál na MTw zobrazení v SN a LC kvantifikovaný jako snížené kontrastní poměry v SN/cerebrální stopce a LC/pontine tegmentum.
2. Objemy SN a LC, vypočítané jako součet nadprahových voxelů v regionech SN a LC, budou u účastníků s PD významně sníženy.
3. Zrychlená akumulace železa v SN a nigrosome-1 povede ke zvýšené hypointenzitě SN a ztrátě zřetelné oblasti nigrosome-1 na SWI, R2* a QSM.
4. Hodnoty R2* a QSM v SN na kvantitativním mapování citlivosti budou významně vyšší u účastníků s PD.
5. Motorické postižení (podskóre UPDRS-3) lze předpovědět pomocí vícerozměrné analýzy obrazů MTw a SWI obrazů SN.

6. Míry strukturální integrity LC budou korelovat s nemotorickými symptomy, konkrétně apatií a depresí.

   Funkční změny:

7. Účastníci s PD budou mít významně sníženou funkční aktivaci v oblasti odpovídající LC, když jsou vystaveni vzrušujícím stimulům.
8. Funkční aktivace v LC bude korelovat se strukturální integritou LC.
9. Odezvy autonomního vzrušení (odpověď zornice a reakce vodivosti kůže) budou korelovat se strukturální integritou a funkční aktivací LC.
10. U zdravých kontrol bude zvýšená SN-dorzální striatální konektivita pro učení akční hodnoty, zvýšená VTA-ventrální striatální konektivita pro učení stimulační hodnoty.
11. U pacientů s PD bez medikace bude snížená konektivita SN-dorzální striatální. To naruší učení o akční hodnotě, zatímco učení o hodnotě podnětu bude ovlivněno jen mírně.
12. Dopaminergní medikace obnovuje hladiny dopaminu v dorzálním striatu a „předávkuje“ ventrální striatum. Medikace obnoví (alespoň částečně) SN-dorzální striatální konektivitu a dorzální striatální aktivitu, což povede k převážně nenarušenému učení o akční hodnotě. "Předávkování" bude mít za následek přehnanou VTA-ventrální striatální konektivitu a přehnanou ventrální striatální aktivitu. U subjektů se silným ventrálním striatálním „předávkováním“ může dojít k učení nevhodné hodnoty stimulu.

VÝZKUMNÝ PLÁN Část 1: 7T a 3T strukturální MRI k mapování strukturálních změn u SN a LC a jejich klinických korelátů u PD.

Účastníci: 60 pacientů s idiopatickou PD (ve věku 18 a více let), 20 zdravých kontrolních subjektů stejného věku.

Ultra-vysoké pole MRI. Všichni účastníci budou skenováni pomocí pouze výzkumného systému 7T Achieva MR System (Philips, Best, Nizozemsko) umístěného v nemocnici Hvidovre. MR-skenování bude prováděno pomocí duální vysílací, 32kanálové přijímací hlavové cívky (Nova Medical Products), včetně sekvence vážené přenosem magnetizace (MTw) citlivé na neuromelanin při 0,4x0,4x1,0 mm rozlišení, sekvenci váženého zobrazení citlivosti (SWI) s izotropním rozlišením 0,4 mm a kvantitativní sekvenci R2* s více echy s izotropním rozlišením 1,0 mm. Kromě toho budou všichni účastníci skenováni pomocí systému 3T Siemens Prisma MR.

Další vyšetření: Mimo skener motorické a nemotorické příznaky (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), kognice (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apatie (LARS, Lille Apathy Rating Scale), budou hodnoceny deprese (BDI-II, Beck's Depression Inventory), poruchy kontroly impulzivity (QUIP, Parkinsonova choroba Impulzně-kompulzivní poruchový dotazník), impulzivita (BIS-11, Barrattova škála impulzivity) a handedness (EHI, Edinburgh Handedness Inventory).

Část 2: 7T fMRI k posouzení dysfunkce DA a NA u PD Účastníci: Podskupina jedinců, kteří se zúčastnili části 1, bude požádána, aby se účastnila části 2: Očekává se, že 20 pacientů a všichni zdraví účastníci budou schopni lhát dostatečně stále ke spolupráci v experimentu fMRI.

Účastníci budou opět skenováni systémem 7T Achieva MR s využitím zmenšeného příčného zorného pole pokrývajícího SN a LC. Strukturální zobrazování bude zahrnovat 1,0 mm izotropní sekvenci T1w pro společnou registraci. Funkční závislost na hladině kyslíku v krvi (BOLD) (FMRI) s vysokým prostorovým rozlišením bude použita k mapování funkčních aktivací SN a LC ve dvou paradigmatech task-fMRI. Pro hodnocení aktivace NA bude ve dvou samostatných sezeních aplikováno paradigma využívající sluchové podněty a vizuální podněty s probouzejícím se obsahem (IAPS, International Affective Picture System); nejprve uvnitř skeneru a poté vně skeneru, během kterých jsou zaznamenávány autonomní reakce na podněty (reakce zornic a reakce vodivosti kůže). Ve druhém paradigmatu budou účastníci hrát na virtuálním výherním automatu se dvěma řídítky ve dvou různých barvách, kde lze za jednu rukojeť zatlačit a za druhou zatáhnout. Účastníci mají k dispozici joysticky kompatibilní s MRI, aby zatáhli nebo zatlačili za rukojeti virtuálního automatu. V závislosti na bloku provedená akce (zatažení nebo zatlačení rukojetí, bez ohledu na jejich barvu) nebo barva podnětu (žlutá nebo modrá, bez ohledu na to, zda je lze zatlačit nebo zatáhnout) předpovídají odměnu a trest (jedna možnost má vyšší pravděpodobnost odměny než ostatní, je třeba se naučit prostřednictvím zpětné vazby). Pravděpodobnosti odměn se opakovaně a neohlášeně mění.

Pacienti podstoupí experimenty dvakrát ve dvou oddělených dnech, s podáváním a bez PD medikace, v randomizovaném, vyváženém pořadí. Zdraví účastníci také podstoupí experimenty ve dvou oddělených dnech.