Avdekke endringen av hjernestruktur og funksjon ved Parkinsons sykdom med ultrahøyfelt MR (7TPD)

BAKGRUNN Parkinsons sykdom (PD) er en multisystem nevrodegenerativ sykdom som påvirker en undergruppe av sårbare celler i ulike hjernestrukturer, inkludert hjernestammekjerner. Selektiv degenerasjon av dopamin (DA)-produserende nevroner i pars compacta av substantia nigra (SNc) er et sentralt nevropatologisk trekk ved PD og gir opphav til de klassiske motoriske symptomene som kan behandles symptomatisk med dopaminerstatningsterapi. Likevel strekker koblingen mellom DA og PD seg langt utover det motoriske systemet, knyttet til kjerneaspekter av kognisjon som støttes av dopaminsignalering: For eksempel er det konvergerende bevis på at belønningsberegninger og motivasjonsdrift er betydelig påvirket av PD og dens dopaminerge behandling. Noradrenalin (NA)-produserende celler i pontine nucleus locus coeruleus (LC) påvirkes også ved PD med tidlig og alvorlig degenerasjon. Selv om LC er hovedkilden til NA i hjernen, og NA har vist seg å være en viktig nevromodulator, er det uklart hvordan nevrodegenerasjon av LC bidrar til motoriske og ikke-motoriske symptomer ved PD.

PD og det dopaminerge systemet Flere midthjernekjerner inneholder cellegrupper som syntetiserer nevrotransmitteren DA og projiserer fra det ventrale tegmentale området (VTA) og SNc til kortikale områder og striatum. Det har nylig blitt antydet at VTA og SNc har distinkte roller i forsterkende læring: dopaminutbrudd fra VTA antas å forsterke stimulusverdier, mens SNc er spesielt viktig for handlingsverdier. Siden PD fortrinnsvis påvirker det ventrale nivået av SNc som fører til de motoriske symptomene, har det blitt antatt at dopaminerg behandling fører til en "overdosering" av de mindre svekkede veiene fra VTA til striatum.

PD og det noradrenerge systemet Parallelt med degenerasjonen av dopaminerge nevroner i SNc, utviser noradrenerge nevroner i pontine locus coeruleus (LC) Lewy-patologi og gjennomgår en markert degenerasjon tidlig i PD som overstiger den for dopaminerge SNc-neuroner. LC er den største kilden til noradrenalin (NA) til hjernen, og utøver nevromodulerende effekter gjennom omfattende stigende projeksjoner til hele hjernebarken. Tapet av NA-nevromodulering assosiert med PD kan bidra til både motoriske og ikke-motoriske symptomer og kan potensielt være et terapeutisk mål, men effekten og betydningen av NA-mangel i PD-patogenese er til dags dato ikke fullt ut forstått. LC antas å være involvert i modulering av oppmerksomhet og opphisselse og også i behandlingen av følelser. Rollen til LC-nevrodegenerasjon og den resulterende reduksjonen i noradrenalinnivåer for patofysiologien til PD er ikke fullt ut forstått. Imidlertid støtter et stort antall studier på mennesker og dyr en dobbel rolle av noradrenergt celletap ved PD; et bidrag til motoriske og ikke-motoriske symptomer samt en tilrettelegging for DA nevrodegenerasjon.

MÅL Det overordnede formålet med studien er å kartlegge strukturelle og funksjonelle endringer i de subkortikale dopaminerge og noradrenerge nettverkene som medierer kognisjon, oppmerksomhet og følelser ved PD.

Studiet har som mål å:

• Mål PD-relatert nevrodegenerasjon på 7T sMRI i ROI som tilsvarer nevromodulerende hjernestammekjerner: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventral tegmental område og locus coeruleus
• Forutsi alvorlighetsgraden av sykdom ved multivariat mønster av nevrodegenerasjonstiltak i disse områdene.
• Kartlegge sammenhengen mellom den autonome opphisselsesresponsen på vekkende stimuli, nevral aktivitet i det noradrenerge opphisselsesnettverket og graden av nevrodegenerasjon i noradrenerge hjerneregioner.
• Undersøk effekten av nevrodegenerasjon i kjernen av dopaminerge kjerner (SNc og VTA) og dopaminerge medisiner på striatale nettverket i mellomhjernen som formidler handlingsverdi og stimulusverdilæring.

HYPOTESER

Strukturelle endringer av SN- og LC-integritet:

1. Deltakere med PD vil ha betydelig redusert signal på MTw-avbildning i SN og LC kvantifisert som reduserte kontrastforhold i SN/cerebral peduncle og LC/pontine tegmentum.
2. SN- og LC-volumer, beregnet som summen av voksler over terskel i regionene SN og LC, vil bli betydelig redusert hos deltakere med PD.
3. Akselerert jernakkumulering i SN og nigrosom-1 vil føre til økt hypointensitet av SN og tap av en distinkt nigrosom-1-region på SWI, R2* og QSM.
4. R2*- og QSM-verdier i SN på kvantitativ følsomhetskartlegging vil være betydelig høyere hos deltakere med PD.
5. Motorisk svekkelse (UPDRS-3 subscore) kan forutsies ved multivariat mønsteranalyse av MTw- og SWI-bilder av SN.

6. Mål for LC strukturell integritet vil korrelere med ikke-motoriske symptomer, spesielt apati og depresjon.

   Funksjonelle endringer:

7. Deltakere med PD vil ha betydelig redusert funksjonell aktivering i en region som tilsvarer LC når de utsettes for vekkende stimuli.
8. Funksjonell aktivering i LC vil korrelere med LC strukturell integritet.
9. Autonome opphisselsesresponser (pupillrespons og hudkonduktansrespons) vil korrelere med LC strukturell integritet og funksjonell aktivering.
10. I friske kontroller vil det være økt SN-dorsal striatal tilkobling for aksjonsverdilæring, økt VTA-ventral striatal tilkobling for stimulusverdilæring.
11. Hos PD-pasienter uten medisinering vil det være redusert SN-dorsal striatal tilkobling. Dette vil svekke handlingsverdilæring mens stimulusverdilæring kun vil bli mildt påvirket.
12. Dopaminerg medisin gjenoppretter dopaminnivået i dorsale striatum og "overdoser" ventral striatum. Medisinering vil gjenopprette (minst delvis) SN-dorsal striatal tilkobling og dorsal striatal aktivitet som vil føre til stort sett uhemmet handlingsverdilæring. "Overdosering" vil resultere i overdreven VTA-ventral striatal tilkobling og overdreven ventral striatal aktivitet. Hos personer med sterk ventral striatal "overdosering" kan upassende stimulusverdilæring forekomme.

FORSKNINGSPLAN Del 1: 7T og 3T strukturell MR for å kartlegge strukturelle endringer i SN og LC og deres kliniske korrelater i PD.

Deltakere: 60 pasienter med idiopatisk PD (18 år eller eldre), 20 alderstilpassede friske kontrollpersoner.

Ultrahøyfelt MR. Alle deltakere vil bli skannet ved hjelp av et forskningsbasert 7T Achieva MR-system (Philips, Best, Nederland) plassert ved Hvidovre Hospital. MR-skanning vil bli utført med en dobbel overføring, 32-kanals mottakshodespole (Nova Medical Products), inkludert en nevromelaninsensitiv, magnetiseringsoverføringsvektet (MTw) sekvens på 0,4x0,4x1,0 mm oppløsning, en susceptibility weighted imaging (SWI) sekvens ved 0,4 mm isotrop oppløsning og en multi-ekko kvantitativ R2* sekvens ved 1,0 mm isotrop oppløsning. I tillegg vil alle deltakere bli skannet ved hjelp av et 3T Siemens Prisma MR-system.

Ytterligere undersøkelser: Utenfor skanneren, motoriske og ikke-motoriske symptomer (UPDRS, Unified Parkinsons Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), kognisjon (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apati (LARS, Lille Apathy Rating Scale), depresjon (BDI-II, Beck's Depression Inventory), impulskontrollforstyrrelser (QUIP, Parkinsons Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), impulsivitet (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale), og handedness (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) vil bli vurdert.

Del 2: 7T fMRI for å vurdere DA- og NA-dysfunksjon hos PD-deltakere: En undergruppe av individer som deltok i del 1 vil bli bedt om å delta i del 2: Det forventes at 20 pasienter og alle de friske deltakerne er i stand til å lyve tilstrekkelig fortsatt til å samarbeide i et fMRI-eksperiment.

Deltakerne vil bli skannet igjen med 7T Achieva MR-systemet ved å bruke et redusert tverrgående synsfelt som dekker SN og LC. Strukturell avbildning vil inkludere en 1,0 mm isotrop T1w-sekvens for samregistrering. Funksjonell blodoksygennivåavhengig med høy romlig oppløsning (FET) (fMRI) vil bli brukt til å kartlegge funksjonelle aktiveringer av SN og LC i to oppgave-fMRI-paradigmer. For vurdering av NA-aktivering vil et paradigme som benytter auditive stimuli og visuelle stimuli med opphissende innhold (IAPS, International Affective Picture System) administreres i to separate økter; først inne i skanneren, og dernest utenfor skanneren, hvor autonome responser på stimuli (pupillresponser og hudkonduktansresponser) registreres. I det andre paradigmet vil deltakerne spille på en virtuell spilleautomat med to håndtak i to forskjellige farger hvor det ene håndtaket kan skyves, det andre trekkes. Deltakerne har MR-kompatible joysticks for å trekke eller skyve i håndtakene på den virtuelle spilleautomaten. Avhengig av blokken, er handlingen som utføres (trekke eller skyve håndtakene, uavhengig av farge) eller stimulusfargen (gul eller blå, uavhengig av om de kan skyves eller trekkes) prediktive for belønning og straff (ett alternativ har en høyere belønningssannsynlighet enn den andre, disse må læres via tilbakemelding). Belønningssannsynlighetene endres gjentatte ganger og uanmeldt.

Pasientene vil gjennomgå eksperimentene to ganger på to separate dager, på og av PD-medisinering, i en randomisert, balansert rekkefølge. Friske deltakere vil også gjennomgå eksperimentene på to separate dager.