Desentrañando la alteración de la estructura y función cerebral en la enfermedad de Parkinson con resonancia magnética de campo ultraalto (7TPD)

ANTECEDENTES La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa multisistémica que afecta a un subconjunto de células vulnerables en diversas estructuras cerebrales, incluidos los núcleos del tronco encefálico. La degeneración selectiva de las neuronas productoras de dopamina (DA) en la pars compacta de la sustancia negra (SNc) es una característica neuropatológica clave en la EP y da lugar a los síntomas motores clásicos que pueden tratarse sintomáticamente con terapia de reemplazo de dopamina. Sin embargo, el vínculo entre DA y PD se extiende mucho más allá del sistema motor, y pertenece a los aspectos centrales de la cognición que son respaldados por la señalización de dopamina: por ejemplo, existe evidencia convergente de que los cálculos de recompensa y el impulso motivacional se ven significativamente afectados por PD y su tratamiento dopaminérgico. Las células productoras de noradrenalina (NA) del locus coeruleus (LC) del núcleo pontino también se ven afectadas en la EP con degeneración temprana y severa. Aunque la LC es la principal fuente de NA en el cerebro, y se ha demostrado que la NA es un neuromodulador importante, no está claro cómo la neurodegeneración de la LC contribuye a los síntomas motores y no motores en la EP.

La EP y el sistema dopaminérgico Varios núcleos del mesencéfalo contienen grupos de células que sintetizan el neurotransmisor DA y se proyectan desde el área tegmental ventral (VTA) y SNc hacia las áreas corticales y el cuerpo estriado. Recientemente se ha sugerido que VTA y SNc tienen roles distintos en el aprendizaje por refuerzo: se cree que los estallidos de dopamina de VTA refuerzan los valores de estímulo, mientras que SNc es específicamente importante para los valores de acción. Dado que la EP afecta preferentemente el nivel ventral de la SNc que conduce a los síntomas motores, se ha planteado la hipótesis de que el tratamiento dopaminérgico conduce a una "sobredosis" de las vías menos dañadas desde el VTA hasta el cuerpo estriado.

La EP y el sistema noradrenérgico Paralelamente a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la SNc, las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus pontino (LC) presentan patología de Lewy y experimentan una marcada degeneración temprana en la EP que excede la de las neuronas dopaminérgicas de la SNc. El LC es la mayor fuente de noradrenalina (NA) para el cerebro y ejerce efectos neuromoduladores a través de extensas proyecciones ascendentes a toda la corteza cerebral. La pérdida de la neuromodulación de NA asociada con la EP podría contribuir a los síntomas motores y no motores y podría ser potencialmente un objetivo terapéutico; sin embargo, hasta la fecha no se comprende completamente el efecto y la importancia de la deficiencia de NA en la patogenia de la EP. Se cree que el LC está involucrado en la modulación de la atención y la excitación y también en el procesamiento de la emoción. El papel de la neurodegeneración de LC y la disminución resultante en los niveles de noradrenalina en la fisiopatología de la EP no se comprende completamente. Sin embargo, una gran cantidad de estudios en humanos y animales respaldan un doble papel de la pérdida de células noradrenérgicas en la EP; una contribución a los síntomas motores y no motores, así como una facilitación de la neurodegeneración DA.

OBJETIVOS El propósito general del estudio es mapear los cambios estructurales y funcionales en las redes subcorticales dopaminérgicas y noradrenérgicas que median la cognición, la atención y la emoción en la EP.

El estudio tiene como objetivo:

• Mida la neurodegeneración relacionada con la EP en sMRI 7T en ROI correspondientes a núcleos neuromoduladores del tronco encefálico: sustancia negra pars compacta, nigrosome-1, área tegmental ventral y locus coeruleus
• Prediga la gravedad de la enfermedad mediante el patrón multivariado de medidas de neurodegeneración en estas áreas.
• Mapee la relación entre la respuesta de excitación autonómica a los estímulos excitantes, la actividad neuronal en la red de excitación noradrenérgica y el grado de neurodegeneración en las regiones cerebrales noradrenérgicas.
• Investigar los efectos de la neurodegeneración en los núcleos dopaminérgicos centrales (SNc y VTA) y la medicación dopaminérgica en la red estriatal del mesencéfalo que media el aprendizaje de acción-valor y estímulo-valor.

HIPÓTESIS

Cambios estructurales de la integridad SN y LC:

1. Los participantes con EP tendrán una señal significativamente reducida en las imágenes MTw en el SN y LC cuantificadas como relaciones de contraste reducidas en SN/pedúnculo cerebral y LC/tegmento pontino.
2. Los volúmenes de SN y LC, calculados como la suma de los vóxeles por encima del umbral en las regiones de SN y LC, se reducirán significativamente en los participantes con EP.
3. La acumulación acelerada de hierro en SN y nigrosome-1 conducirá a una mayor hipointensidad de SN y a la pérdida de una región distintiva de nigrosome-1 en SWI, R2* y QSM.
4. Los valores de R2* y QSM en SN en Quantitative Susceptibility Mapping serán significativamente más altos en participantes con EP.
5. El deterioro motor (puntuación secundaria de UPDRS-3) se puede predecir mediante un análisis de patrones multivariado de imágenes MTw y SWI del SN.

6. Las medidas de integridad estructural de LC se correlacionarán con síntomas no motores, específicamente apatía y depresión.

   Cambios funcionales:

7. Los participantes con EP tendrán una activación funcional significativamente menor en una región correspondiente al LC cuando se expongan a estímulos excitantes.
8. La activación funcional en la LC se correlacionará con la integridad estructural de la LC.
9. Las respuestas de excitación autonómica (respuesta de la pupila y respuesta de conductancia de la piel) se correlacionarán con la integridad estructural y la activación funcional de LC.
10. En los controles sanos, habrá una mayor conectividad SN-estriatal dorsal para el aprendizaje del valor de la acción, una mayor conectividad VTA-estriatal ventral para el aprendizaje del valor del estímulo.
11. En los pacientes con EP que no toman su medicación, se reducirá la conectividad SN-estriatal dorsal. Esto perjudicará el aprendizaje del valor de la acción, mientras que el aprendizaje del valor del estímulo solo se verá levemente afectado.
12. La medicación dopaminérgica restaura los niveles de dopamina en el cuerpo estriado dorsal y "sobredosis" del cuerpo estriado ventral. La medicación restaurará (al menos parcialmente) la conectividad SN-estriatal dorsal y la actividad estriatal dorsal, lo que conducirá a un aprendizaje del valor de la acción en gran medida intacto. La "sobredosis" dará como resultado una conectividad VTA-estriatal ventral exagerada y una actividad estriatal ventral exagerada. En sujetos con fuerte "sobredosis" del estriado ventral, puede ocurrir un aprendizaje inadecuado del valor del estímulo.

PLAN DE INVESTIGACIÓN Parte 1: RM estructural 7T y 3T para mapear cambios estructurales en SN y LC y sus correlatos clínicos en PD.

Participantes: 60 pacientes con EP idiopática (de 18 años o más), 20 sujetos de control sanos de la misma edad.

RM de ultra alto campo. Todos los participantes serán escaneados utilizando un sistema de RM Achieva 7T solo para investigación (Philips, Best, Países Bajos) ubicado en el Hospital Hvidovre. La exploración por RM se realizará con una bobina principal receptora de 32 canales y transmisión dual (Nova Medical Products), que incluye una secuencia ponderada de transferencia de magnetización (MTw) sensible a la neuromelanina a 0,4 x 0,4 x 1,0 mm resolución, una secuencia de imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) con una resolución isotrópica de 0,4 mm y una secuencia R2* cuantitativa multieco con una resolución isotrópica de 1,0 mm. Además, todos los participantes serán escaneados usando un sistema 3T Siemens Prisma MR.

Exámenes adicionales: Fuera del escáner, síntomas motores y no motores (UPDRS, Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada y NMSS, Escala de síntomas no motores), cognición (MoCA, Evaluación cognitiva de Montreal), apatía (LARS, Escala de calificación de apatía de Lille), Se evaluarán la depresión (BDI-II, Inventario de depresión de Beck), los trastornos del control de los impulsos (QUIP, Cuestionario de trastornos impulsivos-compulsivos de la enfermedad de Parkinson), la impulsividad (BIS-11, Escala de impulsividad de Barratt) y la destreza (EHI, Inventario de destreza de Edimburgo).

Parte 2: 7T fMRI para evaluar la disfunción de DA y NA en la EP Participantes: Se le pedirá a un subgrupo de personas que participó en la parte 1 que participe en la Parte 2: Se espera que 20 pacientes y todos los participantes sanos puedan mentir suficientemente todavía para cooperar en un experimento de fMRI.

Los participantes serán escaneados nuevamente con el sistema 7T Achieva MR utilizando un campo de visión transversal reducido que cubre el SN y el LC. Las imágenes estructurales incluirán una secuencia T1w isotrópica de 1,0 mm para el registro conjunto. Se usará función dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) (fMRI) de alta resolución espacial para mapear las activaciones funcionales de SN y LC en dos paradigmas de fMRI de tareas. Para la evaluación de la activación de NA, se administrará un paradigma que utiliza estímulos auditivos y estímulos visuales con contenido estimulante (IAPS, International Affective Picture System) en dos sesiones separadas; primero dentro del escáner y segundo fuera del escáner, durante el cual se registran las respuestas autonómicas a los estímulos (respuestas de la pupila y respuestas de conductancia de la piel). En el segundo paradigma, los participantes apostarán en una máquina tragamonedas virtual con dos manijas en dos colores diferentes donde se puede empujar una de las manijas y tirar de la otra. Los participantes tienen joysticks compatibles con MRI para tirar o empujar las manijas de la máquina tragamonedas virtual. Según el bloque, la acción realizada (tirar o empujar de las asas, independientemente de su color) o el color del estímulo (amarillo o azul, independientemente de que se puedan empujar o tirar) son predictores de recompensa y castigo (una opción tiene un mayor probabilidad de recompensa que el otro, estos deben aprenderse a través de la retroalimentación). Las probabilidades de recompensa cambian repetidamente y sin previo aviso.

Los pacientes se someterán a los experimentos dos veces en dos días separados, con y sin medicación para la DP, en un orden aleatorio y equilibrado. Los participantes sanos también se someterán a los experimentos en dos días separados.