Svelare l'alterazione della struttura e della funzione del cervello nella malattia di Parkinson con la risonanza magnetica a campo ultraelevato (7TPD)

BACKGROUND La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa multisistemica che colpisce un sottoinsieme di cellule vulnerabili in varie strutture cerebrali, inclusi i nuclei del tronco encefalico. La degenerazione selettiva dei neuroni che producono dopamina (DA) nella pars compacta della substantia nigra (SNc) è una caratteristica neuropatologica chiave nel morbo di Parkinson e dà origine ai classici sintomi motori che possono essere trattati sintomaticamente con la terapia sostitutiva della dopamina. Eppure il legame tra DA e PD si estende ben oltre il sistema motorio, riguardando aspetti fondamentali della cognizione che sono supportati dalla segnalazione della dopamina: ad esempio, vi sono prove convergenti che i calcoli della ricompensa e la spinta motivazionale sono significativamente influenzati dal PD e dal suo trattamento dopaminergico. Anche le cellule che producono noradrenalina (NA) del nucleo pontino locus coeruleus (LC) sono colpite nel morbo di Parkinson con degenerazione precoce e grave. Sebbene la LC sia la principale fonte di NA nel cervello e la NA abbia dimostrato di essere un importante neuromodulatore, non è chiaro come la neurodegenerazione della LC contribuisca ai sintomi motori e non motori nel PD.

PD e sistema dopaminergico Diversi nuclei del mesencefalo contengono gruppi cellulari che sintetizzano il neurotrasmettitore DA e proiettano dall'area tegmentale ventrale (VTA) e SNc alle aree corticali e allo striato. Recentemente è stato suggerito che VTA e SNc abbiano ruoli distinti nell'apprendimento per rinforzo: si ritiene che le esplosioni di dopamina da VTA rinforzino i valori di stimolo, mentre SNc è particolarmente importante per i valori di azione. Poiché il PD colpisce preferenzialmente il livello ventrale del SNc portando ai sintomi motori, è stato ipotizzato che il trattamento dopaminergico porti a un "sovradosaggio" delle vie meno compromesse dal VTA allo striato.

PD e sistema noradrenergico Parallelamente alla degenerazione dei neuroni dopaminergici nel SNc, i neuroni noradrenergici nel locus coeruleus pontino (LC) mostrano la patologia di Lewy e subiscono una marcata degenerazione precoce nel PD che supera quella dei neuroni dopaminergici del SNc. Il LC è la più grande fonte di noradrenalina (NA) al cervello ed esercita effetti neuromodulatori attraverso estese proiezioni ascendenti all'intera corteccia cerebrale. La perdita di neuromodulazione di NA associata al PD potrebbe contribuire sia ai sintomi motori che a quelli non motori e potrebbe potenzialmente essere un bersaglio terapeutico, tuttavia l'effetto e il significato della carenza di NA nella patogenesi del PD non sono ancora del tutto compresi. Si pensa che il LC sia coinvolto nella modulazione dell'attenzione e dell'eccitazione e anche nell'elaborazione delle emozioni. Il ruolo della neurodegenerazione LC e la conseguente diminuzione dei livelli di noradrenalina nella fisiopatologia del PD non è completamente compreso. Tuttavia, un gran numero di studi sull'uomo e sugli animali supporta un doppio ruolo della perdita di cellule noradrenergiche nel PD; un contributo ai sintomi motori e non motori nonché una facilitazione della neurodegenerazione DA.

OBIETTIVI Lo scopo generale dello studio è quello di mappare i cambiamenti strutturali e funzionali nelle reti dopaminergiche e noradrenergiche subcorticali che mediano la cognizione, l'attenzione e l'emozione nel morbo di Parkinson.

Lo studio si propone di:

• Misura la neurodegenerazione correlata al PD su 7T sMRI nelle ROI corrispondenti ai nuclei neuromodulatori del tronco cerebrale: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, area tegmentale ventrale e locus coeruleus
• Predire la gravità della malattia in base a modelli multivariati di misure di neurodegenerazione in queste aree.
• Mappa la relazione tra la risposta di eccitazione autonomica agli stimoli di eccitazione, l'attività neurale nella rete di eccitazione noradrenergica e il grado di neurodegenerazione nelle regioni cerebrali noradrenergiche.
• Indagare gli effetti della neurodegenerazione nei nuclei dopaminergici centrali (SNc e VTA) e dei farmaci dopaminergici sulla rete striatale del mesencefalo che media l'apprendimento del valore di azione e del valore di stimolo.

IPOTESI

Modifiche strutturali dell'integrità SN e LC:

1. I partecipanti con PD avranno un segnale significativamente ridotto sull'imaging MTw in SN e LC quantificato come rapporti di contrasto ridotti in SN / peduncolo cerebrale e LC / tegmento pontino.
2. I volumi SN e LC, calcolati come somma dei voxel sopra soglia nelle regioni di SN e LC, saranno significativamente ridotti nei partecipanti con PD.
3. L'accumulo accelerato di ferro nella SN e nel nigrosoma-1 porterà a un aumento dell'ipointensità della SN e alla perdita di una distinta regione del nigrosoma-1 su SWI, R2* e QSM.
4. I valori R2 * e QSM in SN sulla mappatura quantitativa della suscettibilità saranno significativamente più alti nei partecipanti con PD.
5. La compromissione motoria (punteggio parziale UPDRS-3) può essere prevista dall'analisi del pattern multivariato delle immagini MTw e SWI della SN.

6. Le misure dell'integrità strutturale del LC saranno correlate con i sintomi non motori, in particolare l'apatia e la depressione.

   Modifiche funzionali:

7. I partecipanti con PD avranno un'attivazione funzionale significativamente ridotta in una regione corrispondente al LC quando esposti a stimoli eccitanti.
8. L'attivazione funzionale nella LC sarà correlata all'integrità strutturale della LC.
9. Le risposte di eccitazione autonoma (risposta della pupilla e risposta di conduttanza cutanea) saranno correlate con l'integrità strutturale e l'attivazione funzionale del LC.
10. Nei controlli sani, ci sarà una maggiore connettività striatale SN-dorsale per l'apprendimento del valore dell'azione, una maggiore connettività striatale VTA-ventrale per l'apprendimento del valore dello stimolo.
11. Nei pazienti con PD senza farmaci, ci sarà una ridotta connettività striatale SN-dorsale. Ciò comprometterà l'apprendimento del valore dell'azione mentre l'apprendimento del valore dello stimolo sarà influenzato solo leggermente.
12. I farmaci dopaminergici ripristinano i livelli di dopamina nello striato dorsale e "overdose" nello striato ventrale. I farmaci ripristineranno (almeno in parte) la connettività striatale SN-dorsale e l'attività striatale dorsale che porterà a un apprendimento del valore dell'azione in gran parte inalterato. Il "sovradosaggio" si tradurrà in un'esagerata connettività VTA-striatale ventrale e in un'attività striatale ventrale esagerata. In soggetti con forte "sovradosaggio" ventrale striatale potrebbe verificarsi un apprendimento inappropriato del valore dello stimolo.

PIANO DI RICERCA Parte 1: MRI strutturale 7T e 3T per mappare i cambiamenti strutturali in SN e LC e le loro correlazioni cliniche nel PD.

Partecipanti: 60 pazienti con PD idiopatico (di età pari o superiore a 18 anni), 20 soggetti di controllo sani di pari età.

Risonanza magnetica ad altissimo campo. Tutti i partecipanti verranno scansionati utilizzando un sistema RM 7T Achieva solo per la ricerca (Philips, Best, Paesi Bassi) situato presso l'ospedale di Hvidovre. La scansione RM verrà eseguita con una bobina principale di ricezione a 32 canali a doppia trasmissione (Nova Medical Products), inclusa una sequenza ponderata per il trasferimento di magnetizzazione (MTw) sensibile alla neuromelanina a 0,4x0,4x1,0 mm risoluzione, una sequenza di immagini ponderate in suscettibilità (SWI) con una risoluzione isotropica di 0,4 mm e una sequenza R2* quantitativa multi-eco con una risoluzione isotropica di 1,0 mm. Inoltre, tutti i partecipanti verranno scansionati utilizzando un sistema 3T Siemens Prisma MR.

Esami aggiuntivi: Fuori dallo scanner, sintomi motori e non motori (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), cognizione (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apatia (LARS, Lille Apathy Rating Scale), depressione (BDI-II, Beck's Depression Inventory), disturbi del controllo degli impulsi (QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), impulsività (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) e manualità (EHI, Edinburgh Handedness Inventory).

Parte 2: 7T fMRI per valutare la disfunzione di DA e NA nel PD Partecipanti: a un sottogruppo di individui che hanno partecipato alla parte 1 verrà chiesto di partecipare alla Parte 2: si prevede che 20 pazienti e tutti i partecipanti sani siano in grado di mentire abbastanza immobili da cooperare in un esperimento fMRI.

I partecipanti verranno nuovamente scansionati con il sistema 7T Achieva MR utilizzando un campo visivo trasversale ridotto che copre SN e LC. L'imaging strutturale includerà una sequenza T1w isotropa di 1,0 mm per la co-registrazione. L'alta risoluzione spaziale funzionale Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) (fMRI) sarà utilizzata per mappare le attivazioni funzionali di SN e LC in due paradigmi task-fMRI. Per la valutazione dell'attivazione di NA, verrà somministrato in due sessioni separate un paradigma che utilizza stimoli uditivi e stimoli visivi con contenuto eccitante (IAPS, International Affective Picture System); prima all'interno dello scanner, e in secondo luogo all'esterno dello scanner, durante il quale vengono registrate le risposte autonomiche agli stimoli (risposte pupillari e risposte di conduttanza cutanea). Nel secondo paradigma, i partecipanti giocheranno su una slot machine virtuale con due manubri di due colori diversi in cui uno dei manici può essere spinto e l'altro tirato. I partecipanti dispongono di joystick compatibili con la risonanza magnetica per tirare o spingere le maniglie della slot machine virtuale. A seconda del blocco, l'azione eseguita (tirare o spingere le maniglie, indipendentemente dal loro colore) o il colore dello stimolo (giallo o blu, indipendentemente dal fatto che possano essere spinte o tirate) sono predittive di ricompensa e punizione (una opzione ha un maggiore probabilità di ricompensa rispetto all'altra, questi devono essere appresi tramite feedback). Le probabilità di ricompensa cambiano ripetutamente e senza preavviso.

I pazienti saranno sottoposti agli esperimenti due volte in due giorni separati, con e senza farmaci PD, in un ordine randomizzato ed equilibrato. Anche i partecipanti sani saranno sottoposti agli esperimenti in due giorni separati.