Démêler l'altération de la structure et de la fonction cérébrales dans la maladie de Parkinson avec l'IRM à champ ultra-élevé (7TPD)

CONTEXTE La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative multisystémique affectant un sous-ensemble de cellules vulnérables dans diverses structures cérébrales, y compris les noyaux du tronc cérébral. La dégénérescence sélective des neurones producteurs de dopamine (DA) dans la pars compacta de la substantia nigra (SNc) est une caractéristique neuropathologique clé de la MP et donne lieu aux symptômes moteurs classiques qui peuvent être traités de manière symptomatique par une thérapie de remplacement de la dopamine. Pourtant, le lien entre DA et PD s'étend bien au-delà du système moteur, concernant les aspects fondamentaux de la cognition qui sont pris en charge par la signalisation de la dopamine : par exemple, il existe des preuves convergentes que les calculs de récompense et la motivation motivationnelle sont significativement affectés par la PD et son traitement dopaminergique. Les cellules productrices de noradrénaline (NA) du noyau pontique locus coeruleus (LC) sont également affectées dans la MP avec une dégénérescence précoce et sévère. Bien que le LC soit la principale source de NA dans le cerveau et qu'il ait été démontré que le NA est un neuromodulateur important, on ne sait pas comment la neurodégénérescence du LC contribue aux symptômes moteurs et non moteurs de la MP.

La MP et le système dopaminergique Plusieurs noyaux du mésencéphale contiennent des groupes cellulaires qui synthétisent le neurotransmetteur DA et se projettent de l'aire tegmentale ventrale (VTA) et de la SNc vers les aires corticales et le striatum. Il a récemment été suggéré que VTA et SNc ont des rôles distincts dans l'apprentissage par renforcement : on pense que les bouffées de dopamine de VTA renforcent les valeurs de stimulus, tandis que le SNc est particulièrement important pour les valeurs d'action. Étant donné que la MP affecte préférentiellement le niveau ventral du SNc conduisant aux symptômes moteurs, il a été émis l'hypothèse que le traitement dopaminergique conduit à un "surdosage" des voies les moins altérées de VTA au striatum.

PD et système noradrénergique Parallèlement à la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la SNc, les neurones noradrénergiques du locus coeruleus pontique (LC) présentent une pathologie de Lewy et subissent une dégénérescence marquée précocement dans la PD qui dépasse celle des neurones dopaminergiques SNc. Le LC est la plus grande source de noradrénaline (NA) vers le cerveau et exerce des effets neuromodulateurs par le biais de projections ascendantes étendues vers l'ensemble du cortex cérébral. La perte de neuromodulation NA associée à la MP pourrait contribuer à la fois aux symptômes moteurs et non moteurs et pourrait potentiellement être une cible thérapeutique, mais l'effet et l'importance du déficit en NA dans la pathogenèse de la MP ne sont pas encore entièrement compris. On pense que le LC est impliqué dans la modulation de l'attention et de l'excitation ainsi que dans le traitement des émotions. Le rôle de la neurodégénérescence LC et la diminution résultante des niveaux de noradrénaline dans la physiopathologie de la MP ne sont pas entièrement compris. Cependant, un grand nombre d'études chez l'homme et l'animal soutiennent un double rôle de la perte de cellules noradrénergiques dans la MP ; une contribution aux symptômes moteurs et non moteurs ainsi qu'une facilitation de la neurodégénérescence DA.

OBJECTIFS L'objectif général de l'étude est de cartographier les changements structurels et fonctionnels dans les réseaux dopaminergiques et noradrénergiques sous-corticaux qui interviennent dans la cognition, l'attention et l'émotion dans la MP.

L'étude vise à :

• Mesurer la neurodégénérescence liée à la MP sur l'IRMs 7T dans les ROI correspondant aux noyaux neuromodulateurs du tronc cérébral : Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, aire tegmentale ventrale et locus coeruleus
• Prédire la gravité de la maladie par un schéma multivarié de mesures de neurodégénérescence dans ces zones.
• Cartographiez la relation entre la réponse d'excitation autonome aux stimuli d'éveil, l'activité neuronale dans le réseau d'excitation noradrénergique et le degré de neurodégénérescence dans les régions cérébrales noradrénergiques.
• Étudier les effets de la neurodégénérescence dans les noyaux dopaminergiques centraux (SNc et VTA) et les médicaments dopaminergiques sur le réseau striatal du mésencéphale médiant l'apprentissage de la valeur d'action et de la valeur de stimulus.

HYPOTHÈSES

Modifications structurelles de l'intégrité SN et LC :

1. Les participants atteints de MP auront un signal significativement diminué sur l'imagerie MTw dans le SN et le LC quantifié sous forme de rapports de contraste réduits dans le SN/pédoncule cérébral et le tegmentum LC/pontin.
2. Les volumes de SN et de LC, calculés comme la somme des voxels supra-seuils dans les régions de SN et de LC, seront considérablement réduits chez les participants atteints de MP.
3. L'accumulation accélérée de fer dans le SN et le nigrosome-1 entraînera une hypointensité accrue du SN et une perte d'une région distincte du nigrosome-1 sur SWI, R2* et QSM.
4. Les valeurs R2 * et QSM dans SN sur la cartographie quantitative de la sensibilité seront significativement plus élevées chez les participants atteints de MP.
5. La déficience motrice (sous-score UPDRS-3) peut être prédite par une analyse de modèle multivariée des images MTw et SWI du SN.

6. Les mesures de l'intégrité structurelle du LC seront en corrélation avec les symptômes non moteurs, en particulier l'apathie et la dépression.

   Modifications fonctionnelles :

7. Les participants atteints de MP auront une activation fonctionnelle significativement réduite dans une région correspondant au LC lorsqu'ils sont exposés à des stimuli excitants.
8. L'activation fonctionnelle dans le LC sera en corrélation avec l'intégrité structurelle du LC.
9. Les réponses d'excitation autonome (réponse de la pupille et réponse de la conductance cutanée) seront en corrélation avec l'intégrité structurelle de la LC et l'activation fonctionnelle.
10. Chez les témoins sains, il y aura une augmentation de la connectivité striatale SN-dorsale pour l'apprentissage de la valeur d'action, une augmentation de la connectivité striatale VTA-ventrale pour l'apprentissage de la valeur de stimulation.
11. Chez les patients parkinsoniens qui ne prennent pas leurs médicaments, la connectivité striée SN-dorsale sera réduite. Cela nuira à l'apprentissage de la valeur d'action tandis que l'apprentissage de la valeur de stimulus ne sera que légèrement affecté.
12. Les médicaments dopaminergiques restaurent les niveaux de dopamine dans le striatum dorsal et "surdosent" le striatum ventral. Les médicaments restaureront (au moins partiellement) la connectivité striatale SN-dorsale et l'activité striatale dorsale, ce qui conduira à un apprentissage des valeurs d'action largement intact. Un "surdosage" entraînera une connectivité striatale VTA-ventrale exagérée et une activité striatale ventrale exagérée. Chez les sujets avec un fort « surdosage » striatal ventral, un apprentissage inapproprié de la valeur du stimulus peut se produire.

PLAN DE RECHERCHE Partie 1 : IRM structurelle 7T et 3T pour cartographier les changements structurels dans le SN et le LC et leurs corrélats cliniques dans la MP.

Participants : 60 patients atteints de MP idiopathique (âgés de 18 ans ou plus), 20 sujets témoins sains appariés selon l'âge.

IRM ultra haut champ. Tous les participants seront scannés à l'aide d'un système de recherche 7T Achieva MR (Philips, Best, Pays-Bas) situé à l'hôpital Hvidovre. L'IRM sera effectuée avec une bobine de tête de réception à double transmission et 32 ​​canaux (Nova Medical Products), y compris une séquence sensible à la neuromélanine, pondérée par transfert d'aimantation (MTw) à 0,4x0,4x1,0 mm résolution, une séquence d'imagerie pondérée en fonction de la susceptibilité (SWI) à une résolution isotrope de 0,4 mm et une séquence R2* quantitative multi-écho à une résolution isotrope de 1,0 mm. De plus, tous les participants seront scannés à l'aide d'un système 3T Siemens Prisma MR.

Examens complémentaires : Hors scanner, symptômes moteurs et non moteurs (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), cognition (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apathie (LARS, Lille Apathy Rating Scale), la dépression (BDI-II, Beck's Depression Inventory), les troubles du contrôle des impulsions (QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), l'impulsivité (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) et la latéralité (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) seront évaluées.

Partie 2 : IRMf 7T pour évaluer le dysfonctionnement de DA et NA dans la MP suffisamment encore pour coopérer à une expérience d'IRMf.

Les participants seront à nouveau scannés avec le système 7T Achieva MR en utilisant un champ de vision transversal réduit couvrant le SN et le LC. L'imagerie structurelle comprendra une séquence T1w isotrope de 1,0 mm pour le co-enregistrement. Le niveau d'oxygène fonctionnel dans le sang (BOLD) (fMRI) à haute résolution spatiale sera utilisé pour cartographier les activations fonctionnelles de SN et LC dans deux paradigmes de tâche-fMRI. Pour l'évaluation de l'activation de NA, un paradigme utilisant des stimuli auditifs et des stimuli visuels avec un contenu stimulant (IAPS, International Affective Picture System) sera administré en deux sessions distinctes ; d'abord à l'intérieur du scanner, et ensuite à l'extérieur du scanner, au cours de laquelle les réponses autonomes aux stimuli (réponses pupillaires et réponses de conductance cutanée) sont enregistrées. Dans le deuxième paradigme, les participants joueront sur une machine à sous virtuelle avec deux poignées de deux couleurs différentes où l'une des poignées peut être poussée, l'autre tirée. Les participants disposent de joysticks compatibles IRM pour tirer ou pousser les poignées de la machine à sous virtuelle. Selon le bloc, l'action effectuée (tirer ou pousser les poignées, quelle que soit leur couleur) ou la couleur du stimulus (jaune ou bleu, qu'elles puissent être poussées ou tirées) sont prédictives de la récompense et de la punition (une option a un probabilité de récompense plus élevée que l'autre, celles-ci doivent être apprises par rétroaction). Les probabilités de récompense changent à plusieurs reprises et sans préavis.

Les patients subiront les expériences deux fois sur deux jours distincts, sous et hors médication PD, dans un ordre randomisé et équilibré. Les participants en bonne santé subiront également les expériences sur deux jours distincts.