Optrævling af ændringen af ​​hjernestruktur og funktion ved Parkinsons sygdom med ultrahøjfelt-MR (7TPD)

BAGGRUND Parkinsons sygdom (PD) er en multisystem neurodegenerativ sygdom, der påvirker en undergruppe af sårbare celler i forskellige hjernestrukturer, herunder hjernestammekerner. Selektiv degeneration af dopamin (DA)-producerende neuroner i pars compacta af substantia nigra (SNc) er et centralt neuropatologisk træk ved PD og giver anledning til de klassiske motoriske symptomer, som kan behandles symptomatisk ved dopaminerstatningsterapi. Alligevel strækker forbindelsen mellem DA og PD langt ud over det motoriske system, hvad angår kerneaspekter af kognition, der understøttes af dopaminsignalering: For eksempel er der konvergerende beviser for, at belønningsberegninger og motivationsdrift er væsentligt påvirket af PD og dens dopaminerge behandling. Noradrenalin (NA)-producerende celler i pontine nucleus locus coeruleus (LC) påvirkes også ved PD med tidlig og alvorlig degeneration. Selvom LC er hovedkilden til NA i hjernen, og NA har vist sig at være en vigtig neuromodulator, er det uklart, hvordan neurodegeneration af LC bidrager til motoriske og ikke-motoriske symptomer ved PD.

PD og det dopaminerge system Adskillige mellemhjernekerner indeholder cellegrupper, der syntetiserer neurotransmitteren DA og projicerer fra det ventrale tegmentale område (VTA) og SNc til kortikale områder og striatum. Det er for nylig blevet foreslået, at VTA og SNc har forskellige roller i forstærkningslæring: dopaminudbrud fra VTA menes at forstærke stimulusværdier, mens SNc er specifikt vigtigt for handlingsværdier. Da PD fortrinsvis påvirker det ventrale niveau af SNc, der fører til de motoriske symptomer, er det blevet antaget, at dopaminerg behandling fører til en "overdosering" af de mindre svækkede veje fra VTA til striatum.

PD og det noradrenerge system Parallelt med degenerationen af ​​dopaminerge neuroner i SNc udviser noradrenerge neuroner i pontine locus coeruleus (LC) Lewy-patologi og gennemgår en markant degeneration tidligt i PD, som overstiger den for dopaminerge SNc-neuroner. LC er den største kilde til noradrenalin (NA) til hjernen og udøver neuromodulerende virkninger gennem omfattende opadgående projektioner til hele hjernebarken. Tabet af NA-neuromodulation forbundet med PD kan bidrage til både motoriske og ikke-motoriske symptomer og kan potentielt være et terapeutisk mål, men virkningen og betydningen af ​​NA-mangel i PD-patogenese er til dato ikke fuldt ud forstået. LC menes at være involveret i moduleringen af ​​opmærksomhed og ophidselse og også i behandlingen af ​​følelser. Rollen af ​​LC neurodegeneration og det resulterende fald i noradrenalinniveauer for patofysiologien af ​​PD er ikke fuldt ud forstået. Imidlertid understøtter et stort antal undersøgelser i mennesker og dyr en dobbelt rolle af noradrenergt celletab ved PD; et bidrag til motoriske og ikke-motoriske symptomer samt en facilitering af DA neurodegeneration.

MÅL Det overordnede formål med undersøgelsen er at kortlægge strukturelle og funktionelle ændringer i de subkortikale dopaminerge og noradrenerge netværk, der medierer kognition, opmærksomhed og følelser ved PD.

Undersøgelsen har til formål at:

• Mål PD-relateret neurodegeneration på 7T sMRI i ROI'er svarende til neuromodulerende hjernestammekerner: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventralt tegmentalt område og locus coeruleus
• Forudsige sygdommens sværhedsgrad ved multivariat mønster af neurodegenerationsmålinger i disse områder.
• Kortlæg sammenhængen mellem den autonome arousal-reaktion på ophidsende stimuli, neural aktivitet i det noradrenerge arousal-netværk og graden af ​​neurodegeneration i noradrenerge hjerneregioner.
• Undersøg virkningerne af neurodegeneration i de kerne dopaminerge kerner (SNc og VTA) og dopaminerg medicin på mellemhjernens striatale netværk, der medierer handling-værdi og stimulus-værdi-læring.

HYPOTESER

Strukturelle ændringer af SN- og LC-integritet:

1. Deltagere med PD vil have signifikant nedsat signal på MTw-billeddannelse i SN og LC kvantificeret som reducerede kontrastforhold i SN/cerebral peduncle og LC/pontine tegmentum.
2. SN- og LC-volumener, beregnet som summen af ​​voxels over tærskelværdien i regionerne SN og LC, vil være signifikant reduceret hos deltagere med PD.
3. Accelereret jernakkumulering i SN og nigrosom-1 vil føre til en øget hypointensitet af SN og et tab af en distinkt nigrosom-1-region på SWI, R2* og QSM.
4. R2*- og QSM-værdier i SN på kvantitativ følsomhedskortlægning vil være væsentligt højere hos deltagere med PD.
5. Motorisk svækkelse (UPDRS-3 subscore) kan forudsiges ved multivariat mønsteranalyse af MTw- og SWI-billeder af SN.

6. Mål for LC strukturel integritet vil korrelere med ikke-motoriske symptomer, specifikt apati og depression.

   Funktionelle ændringer:

7. Deltagere med PD vil have signifikant nedsat funktionel aktivering i en region svarende til LC, når de udsættes for vækkende stimuli.
8. Funktionel aktivering i LC vil korrelere med LC strukturel integritet.
9. Autonome ophidselsesresponser (pupilrespons og hudkonduktansrespons) vil korrelere med LC strukturel integritet og funktionel aktivering.
10. I sunde kontroller vil der være øget SN-dorsal striatal forbindelse til aktionsværdilæring, øget VTA-ventral striatal forbindelse til stimulusværdilæring.
11. Hos PD-patienter uden medicin vil der være reduceret SN-dorsal striatal forbindelse. Dette vil forringe læring af aktionsværdi, mens læring af stimulusværdi kun vil blive mildt påvirket.
12. Dopaminerg medicin genopretter dopaminniveauerne i dorsale striatum og "overdoserer" ventrale striatum. Medicin vil genoprette (i det mindste delvist) SN-dorsal striatal forbindelse og dorsale striatal aktivitet, hvilket vil føre til stort set uhæmmet læring af aktionsværdi. "Overdosering" vil resultere i overdrevet VTA-ventral striatal forbindelse og overdrevet ventral striatal aktivitet. Hos forsøgspersoner med stærk ventral striatal "overdosering" kan upassende stimulusværdiindlæring forekomme.

FORSKNINGSPLAN Del 1: 7T og 3T strukturel MR til kortlægning af strukturelle ændringer i SN og LC og deres kliniske korrelater i PD.

Deltagere: 60 patienter med idiopatisk PD (i alderen 18 år eller derover), 20 aldersmatchede raske kontrolpersoner.

Ultrahøjfelt MR. Alle deltagere vil blive scannet ved hjælp af et forskningsbaseret 7T Achieva MR-system (Philips, Best, Holland) placeret på Hvidovre Hospital. MR-scanning vil blive udført med en dobbelt transmitterende, 32-kanals modtagehovedspole (Nova Medical Products), inklusive en neuromelaninfølsom, magnetiseringsoverførselsvægtet (MTw) sekvens ved 0,4x0,4x1,0 mm opløsning, en følsomhedsvægtet billeddannelsessekvens (SWI) ved 0,4 mm isotrop opløsning og en multi-ekko kvantitativ R2* sekvens ved 1,0 mm isotrop opløsning. Derudover vil alle deltagere blive scannet ved hjælp af et 3T Siemens Prisma MR-system.

Yderligere undersøgelser: Uden for scanneren, motoriske og ikke-motoriske symptomer (UPDRS, Unified Parkinsons Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), kognition (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apati (LARS, Lille Apathy Rating Scale), depression (BDI-II, Beck's Depression Inventory), impulskontrolforstyrrelser (QUIP, Parkinsons Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), impulsivitet (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) og handedness (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) vil blive vurderet.

Del 2: 7T fMRI til vurdering af DA og NA dysfunktion i PD Deltagere: En undergruppe af personer, der deltog i del 1, vil blive bedt om at deltage i Del 2: Det forventes, at 20 patienter og alle de raske deltagere er i stand til at lyve tilstrækkeligt stadig til at samarbejde i et fMRI-eksperiment.

Deltagerne vil blive scannet igen med 7T Achieva MR-systemet ved hjælp af et reduceret tværgående synsfelt, der dækker SN og LC. Strukturel billeddannelse vil omfatte en 1,0 mm isotrop T1w-sekvens til co-registrering. Funktionel Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) (fMRI) med høj rumlig opløsning vil blive brugt til at kortlægge de funktionelle aktiveringer af SN og LC i to opgave-fMRI-paradigmer. Til vurdering af NA-aktivering vil et paradigme, der anvender auditive stimuli og visuelle stimuli med ophidsende indhold (IAPS, International Affective Picture System) blive administreret i to separate sessioner; først inde i scanneren og for det andet uden for scanneren, hvor autonome responser på stimuli (pupilresponser og hudkonduktansresponser) registreres. I det andet paradigme vil deltagerne spille på en virtuel spillemaskine med to håndtag i to forskellige farver, hvor det ene af håndtagene kan skubbes, det andet trækkes. Deltagerne har MRI-kompatible joysticks til at trække eller skubbe i håndtagene på den virtuelle spillemaskine. Afhængigt af blokken er den udførte handling (at trække eller skubbe i håndtagene, uanset deres farve) eller stimulusfarven (gul eller blå, uanset om de kan skubbes eller trækkes) forudsigende for belønning og straf (en mulighed har en højere belønningssandsynlighed end den anden, disse skal læres via feedback). Belønningssandsynligheder ændrer sig gentagne gange og uanmeldt.

Patienterne vil gennemgå eksperimenterne to gange på to separate dage, på og uden PD-medicin, i en randomiseret, afbalanceret rækkefølge. Raske deltagere vil også gennemgå eksperimenterne på to separate dage.