Выявление изменений структуры и функций головного мозга при болезни Паркинсона с помощью МРТ сверхвысокого поля (7TPD)

ПРЕДПОСЫЛКИ Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой мультисистемное нейродегенеративное заболевание, поражающее подмножество уязвимых клеток в различных структурах головного мозга, включая ядра ствола головного мозга. Избирательная дегенерация нейронов, продуцирующих дофамин (DA), в компактной части черной субстанции (SNc) является ключевым невропатологическим признаком БП и вызывает классические двигательные симптомы, которые можно симптоматически лечить заместительной терапией дофамином. Тем не менее, связь между DA и PD простирается далеко за пределы двигательной системы, касаясь основных аспектов познания, которые поддерживаются передачей сигналов дофамина: например, существуют сходящиеся доказательства того, что PD и его дофаминергическое лечение значительно влияют на вычисления вознаграждения и мотивационное влечение. Норадреналин-продуцирующие клетки мостового ядра голубого пятна (LC) также поражаются при БП с ранней и тяжелой дегенерацией. Хотя LC является основным источником NA в головном мозге, и было показано, что NA является важным нейромодулятором, неясно, как нейродегенерация LC способствует моторным и немоторным симптомам при БП.

БП и дофаминергическая система Некоторые ядра среднего мозга содержат группы клеток, которые синтезируют нейротрансмиттер DA и проецируются из вентральной области покрышки (VTA) и SNc в области коры и стриатум. Недавно было высказано предположение, что VTA и SNc играют разные роли в обучении с подкреплением: считается, что всплески дофамина от VTA подкрепляют значения стимула, тогда как SNc особенно важен для значений действия. Поскольку БП преимущественно влияет на вентральный уровень SNc, что приводит к двигательным симптомам, было высказано предположение, что дофаминергическая терапия приводит к «передозировке» менее нарушенных путей от VTA к полосатому телу.

БП и норадренергическая система Параллельно с дегенерацией дофаминергических нейронов при SNc, норадренергические нейроны в голубом пятне моста (LC) обнаруживают патологию Леви и претерпевают заметную дегенерацию на ранних стадиях БП, которая превосходит таковую дофаминергических нейронов SNc. LC является крупнейшим источником норадреналина (NA) для головного мозга и оказывает нейромодулирующее действие через обширные восходящие проекции на всю кору головного мозга. Потеря нейромодуляции NA, связанная с БП, может способствовать как моторным, так и немоторным симптомам и потенциально может быть терапевтической мишенью, однако эффект и значение дефицита NA в патогенезе БП до сих пор полностью не изучены. Считается, что LC участвует в модуляции внимания и возбуждения, а также в обработке эмоций. Роль нейродегенерации LC и связанного с этим снижения уровня норадреналина в патофизиологии БП до конца не изучена. Однако большое количество исследований на людях и животных подтверждает двойную роль потери норадренергических клеток при БП; вклад в моторные и немоторные симптомы, а также облегчение нейродегенерации DA.

ЦЕЛИ Общая цель исследования состоит в картировании структурных и функциональных изменений в подкорковых дофаминергических и норадренергических сетях, которые опосредуют познание, внимание и эмоции при БП.

Исследование направлено на:

• Измерение нейродегенерации, связанной с болезнью Паркинсона, на 7T sMRI в областях интереса, соответствующих нейромодулирующим ядрам ствола мозга: компактная часть черной субстанции, нигросома-1, вентральная область покрышки и голубое пятно
• Прогнозировать тяжесть заболевания по многомерному паттерну показателей нейродегенерации в этих областях.
• Составьте карту взаимосвязи между вегетативной реакцией возбуждения на возбуждающие стимулы, нейронной активностью в норадренергической сети возбуждения и степенью нейродегенерации в норадренергических областях мозга.
• Изучите влияние нейродегенерации в основных дофаминергических ядрах (SNc и VTA) и дофаминергических препаратов на стриарную сеть среднего мозга, опосредующую обучение ценности действия и ценности стимула.

ГИПОТЕЗЫ

Структурные изменения целостности SN и LC:

1. Участники с БП будут иметь значительно сниженный сигнал на MTw-визуализации в SN и LC, что количественно определяется как снижение коэффициентов контрастности в SN / ножке мозга и LC / мостовой покрышке.
2. Объемы SN и LC, рассчитанные как сумма надпороговых вокселей в областях SN и LC, будут значительно уменьшены у участников с БП.
3. Ускоренное накопление железа в ЧС и нигросоме-1 приведет к повышенной гипоинтенсивности ЧС и потере отдельной области нигросомы-1 на SWI, R2* и QSM.
4. Значения R2* и QSM в SN при количественном картировании восприимчивости будут значительно выше у участников с БП.
5. Моторные нарушения (субшкала UPDRS-3) можно предсказать с помощью многомерного анализа паттернов MTw- и SWI-изображений ЧС.

6. Показатели структурной целостности LC будут коррелировать с немоторными симптомами, особенно с апатией и депрессией.

   Функциональные изменения:

7. У участников с БП будет значительно снижена функциональная активация в области, соответствующей LC, при воздействии возбуждающих стимулов.
8. Функциональная активация LC будет коррелировать со структурной целостностью LC.
9. Вегетативные реакции возбуждения (реакция зрачка и реакция проводимости кожи) будут коррелировать со структурной целостностью LC и функциональной активацией.
10. У здоровых контролей будет увеличена связность SN-дорсального полосатого тела для обучения ценности действия, увеличена связность VTA-вентральной полосы полосатого тела для обучения ценности стимула.
11. У пациентов с болезнью Паркинсона, которые не принимают лекарства, будет снижена связность SN-дорсального полосатого тела. Это ухудшит обучение ценности действия, в то время как обучение ценности стимула повлияет лишь незначительно.
12. Дофаминергические препараты восстанавливают уровень дофамина в дорсальном полосатом теле и «передозируют» вентральное полосатое тело. Лекарства восстановят (по крайней мере, частично) связь SN-дорсального полосатого тела и активность дорсального полосатого тела, что приведет к практически неповрежденному обучению ценности действия. «Передозировка» приведет к преувеличенной связности VTA и вентрального полосатого тела и преувеличенной активности вентрального полосатого тела. У субъектов с сильной вентральной стриарной «передозировкой» может произойти обучение несоответствующей ценности стимула.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ Часть 1: Структурная МРТ 7T и 3T для картирования структурных изменений в SN и LC и их клинических коррелятов при БП.

Участники: 60 пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона (в возрасте 18 лет и старше), 20 здоровых лиц того же возраста в контрольной группе.

МРТ сверхвысокого поля. Все участники будут просканированы с использованием только исследовательской системы 7T Achieva MR System (Philips, Best, Нидерланды), расположенной в больнице Hvidovre. МРТ-сканирование будет выполняться с помощью двойной передающей 32-канальной приемной катушки (Nova Medical Products), включая чувствительную к нейромеланину последовательность, взвешенную с переносом намагниченности (MTw) при 0,4x0,4x1,0 мм. разрешение, последовательность изображений, взвешенных по восприимчивости (SWI) с изотропным разрешением 0,4 мм, и мультиэхо-количественная последовательность R2* с изотропным разрешением 1,0 мм. Кроме того, все участники будут просканированы с помощью системы 3T Siemens Prisma MR.

Дополнительные обследования: вне сканера, моторные и немоторные симптомы (UPDRS, унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона и NMSS, шкала немоторных симптомов), когнитивные функции (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), апатия (LARS, Лилльская шкала оценки апатии), будут оцениваться депрессия (BDI-II, шкала депрессии Бека), расстройства импульсивного контроля (QUIP, опросник импульсивно-компульсивных расстройств при болезни Паркинсона), импульсивность (BIS-11, шкала импульсивности Барратта) и ручность (EHI, Эдинбургская шкала ручности).

Часть 2: 7T фМРТ для оценки дисфункции DA и NA при БП. Участники: подгруппа лиц, участвовавших в части 1, будет приглашена для участия в части 2: ожидается, что 20 пациентов и все здоровые участники смогут лгать достаточно еще, чтобы сотрудничать в эксперименте фМРТ.

Участники будут снова просканированы с помощью системы 7T Achieva MR с использованием уменьшенного поперечного поля зрения, охватывающего SN и LC. Структурная визуализация будет включать изотропную последовательность T1w размером 1,0 мм для совместной регистрации. Функциональная зависимость уровня кислорода в крови (BOLD) (fMRI) с высоким пространственным разрешением будет использоваться для картирования функциональных активаций SN и LC в двух парадигмах функциональной МРТ. Для оценки активации NA парадигма, использующая слуховые стимулы и визуальные стимулы с возбуждающим содержанием (IAPS, Международная система аффективных изображений), будет применяться на двух отдельных сеансах; сначала внутри сканера, а затем вне сканера, во время которых регистрируются вегетативные ответы на раздражители (реакции зрачков и реакции кожной проводимости). Во второй парадигме участники будут играть на виртуальном игровом автомате с двумя ручками двух разных цветов, где одну из ручек можно нажимать, а другую тянуть. У участников есть джойстики, совместимые с МРТ, чтобы тянуть или толкать ручки виртуального игрового автомата. В зависимости от блока, выполняемое действие (потягивание или толкание ручек, независимо от их цвета) или цвет стимула (желтый или синий, независимо от того, можно ли их толкать или тянуть) предсказывают вознаграждение и наказание (один вариант имеет более высокая вероятность вознаграждения, чем другие, они должны быть изучены с помощью обратной связи). Вероятность вознаграждения меняется неоднократно и без предупреждения.

Пациенты будут подвергаться экспериментам дважды в два разных дня, с приемом и без лечения ПД, в рандомизированном, сбалансированном порядке. Здоровые участники также будут проходить эксперименты в течение двух отдельных дней.