Az agy szerkezetének és funkcióinak megváltozásának feltárása Parkinson-kórban ultra-nagymezős MRI-vel (7TPD)

Háttér A Parkinson-kór (PD) egy többrendszerű neurodegeneratív betegség, amely a sérülékeny sejtek egy részét érinti különböző agyi struktúrákban, beleértve az agytörzsi magokat. A substantia nigra (SNc) pars compacta dopamint (DA) termelő neuronjainak szelektív degenerációja a PD kulcsfontosságú neuropatológiai jellemzője, és a klasszikus motoros tüneteket idézi elő, amelyek tünetileg kezelhetők dopaminpótló terápiával. A DA és a PD közötti kapcsolat azonban messze túlmutat a motoros rendszeren, és a megismerés azon alapvető aspektusaira vonatkozik, amelyeket a dopamin jelátvitel támogat: például egybehangzó bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a jutalmazási számításokat és a motivációs késztetést jelentősen befolyásolja a PD és annak dopaminerg kezelése. A pontine nucleus locus coeruleus (LC) noradrenalint (NA) termelő sejtjei szintén érintettek korai és súlyos degenerációval járó PD-ben. Bár az LC a NA fő forrása az agyban, és az NA-ról kimutatták, hogy fontos neuromodulátor, nem világos, hogy az LC neurodegenerációja hogyan járul hozzá a PD motoros és nem motoros tüneteihez.

A PD és a dopaminerg rendszer Számos középagyi mag tartalmaz olyan sejtcsoportokat, amelyek a DA neurotranszmittert szintetizálják, és a ventrális tegmentális területről (VTA) és az SNc-ről a kérgi területekre és a striatumba vetülnek. A közelmúltban felmerült, hogy a VTA-nak és az SNc-nek eltérő szerepe van a megerősítő tanulásban: úgy gondolják, hogy a VTA-ból származó dopaminkitörések erősítik az ingerértékeket, míg az SNc kifejezetten fontos az akcióértékek szempontjából. Mivel a PD elsősorban az SNc ventrális szintjét érinti, ami motoros tünetekhez vezet, feltételezték, hogy a dopaminerg kezelés a VTA-tól a striatumig kevésbé károsodott útvonalak "túladagolásához" vezet.

PD és a noradrenerg rendszer Az SNc dopaminerg neuronjainak degenerációjával párhuzamosan a pontine locus coeruleus (LC) noradrenerg neuronjai Lewy-patológiát mutatnak, és a PD korai szakaszában jelentős degeneráción mennek keresztül, ami meghaladja a dopaminerg SNc neuronokét. Az LC a noradrenalin (NA) legnagyobb forrása az agyban, és neuromoduláló hatást fejt ki kiterjedt felszálló vetületeken keresztül a teljes agykéregre. A PD-vel kapcsolatos NA neuromoduláció elvesztése hozzájárulhat mind a motoros, mind a nem motoros tünetekhez, és potenciálisan terápiás célpont lehet, azonban az NA-hiány hatása és jelentősége a PD patogenezisében a mai napig nem teljesen ismert. Úgy gondolják, hogy az LC részt vesz a figyelem és az izgalom modulálásában, valamint az érzelmek feldolgozásában. Az LC neurodegeneráció és az ebből eredő noradrenalinszint-csökkenés szerepe a PD patofiziológiájában nem teljesen ismert. Azonban számos emberen és állaton végzett vizsgálat alátámasztja a noradrenerg sejtvesztés kettős szerepét PD-ben; hozzájárul a motoros és nem motoros tünetekhez, valamint elősegíti a DA neurodegenerációt.

CÉLKITŰZÉSEK A tanulmány általános célja a szubkortikális dopaminerg és noradrenerg hálózatok strukturális és funkcionális változásainak feltérképezése, amelyek a kognitív képességet, a figyelmet és az érzelmeket közvetítik PD-ben.

A tanulmány célja:

• Mérje meg a PD-vel kapcsolatos neurodegenerációt 7T sMRI-n a neuromoduláló agytörzsi magoknak megfelelő ROI-kban: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventrális tegmentális terület és locus coeruleus
• A betegség súlyosságának előrejelzése a neurodegenerációs intézkedések többváltozós mintázatával ezeken a területeken.
• Térképezze fel a kapcsolatot az izgató ingerekre adott autonóm arousal válasz, a noradrenerg arousal hálózat idegi aktivitása és a noradrenerg agyi régiók neurodegenerációjának mértéke között.
• Vizsgálja meg a core dopaminerg magokban (SNc és VTA) előforduló neurodegeneráció és a dopaminerg gyógyszerek hatásait a középagy striatális hálózatára, amely közvetíti az akció-érték és az inger-érték tanulást.

HIPOTÉZISEK

Az SN és LC integritásának szerkezeti változásai:

1. A PD-ben szenvedő résztvevők szignifikánsan csökkenti a jelet az MTw-képalkotás során az SN-ben és az LC-ben, csökkentett kontrasztarányként számszerűsítve az SN/agyi kocsányban és az LC/pontine tegmentumban.
2. Az SN és LC térfogatok, amelyeket a küszöb feletti voxelek összegeként számítanak ki az SN és LC régiókban, jelentősen csökkenni fognak a PD-ben szenvedő résztvevőkben.
3. A vas felgyorsult felhalmozódása az SN-ben és a nigroszóma-1-ben az SN megnövekedett hipointenzitásához és egy különálló nigroszóma-1 régió elvesztéséhez vezet az SWI-n, az R2*-on és a QSM-en.
4. Az R2* és a QSM értékek az SN-ben a kvantitatív érzékenységi leképezésen lényegesen magasabbak lesznek a PD-ben szenvedő résztvevőknél.
5. A motoros károsodás (UPDRS-3 alpontszám) az SN MTw- és SWI-képeinek többváltozós mintázatelemzésével jósolható meg.

6. Az LC szerkezeti integritásának mérése korrelál a nem motoros tünetekkel, különösen az apátiával és a depresszióval.

   Funkcionális változások:

7. A PD-ben szenvedő résztvevők funkcionális aktivációja jelentősen csökkent az LC-nek megfelelő régióban, ha izgató ingereknek vannak kitéve.
8. A funkcionális aktiválás az LC-ben korrelál az LC szerkezeti integritásával.
9. Az autonóm arousal válaszok (pupilla válasz és bőrvezetési válasz) korrelálnak az LC szerkezeti integritásával és funkcionális aktiválásával.
10. Egészséges kontrollokban fokozott SN-dorsalis striatális kapcsolat lesz az akcióértékek tanulásához, megnövekedett VTA-ventrális striatális kapcsolat az ingerértékek tanulásához.
11. Azoknál a PD betegeknél, akik nem szedik a gyógyszert, csökken az SN-dorsalis striatális kapcsolat. Ez rontja a cselekvési értékek tanulását, míg az ingerérték-tanulást csak enyhén érinti.
12. A dopaminerg gyógyszer visszaállítja a dopaminszintet a dorsalis striatumban, és "túladagolja" a ventrális striatumot. A gyógyszeres kezelés helyreállítja (legalábbis részben) az SN-dorsalis striatális összeköttetést és a dorsalis striatális aktivitást, ami nagyrészt sértetlen cselekvési érték tanuláshoz vezet. A "túladagolás" túlzott VTA-ventrális striatális kapcsolatot és eltúlzott ventrális striatális aktivitást eredményez. Erős ventrális striatális "túladagolásban" szenvedő alanyoknál előfordulhat nem megfelelő ingerérték-tanulás.

KUTATÁSI TERV 1. rész: 7T és 3T szerkezeti MRI az SN és LC szerkezeti változásainak és klinikai összefüggéseinek feltérképezésére PD-ben.

Résztvevők: 60 idiopátiás PD-ben szenvedő beteg (18 éves vagy idősebb), 20 azonos életkorú egészséges kontroll alany.

Ultra-nagy mező MRI. Az összes résztvevőt a Hvidovre Kórházban található, kizárólag kutatási célra szolgáló 7T Achieva MR rendszerrel (Philips, Best, Hollandia) szkenneljük. Az MR-szkennelés egy kettős adó, 32 csatornás vevőfej-tekerccsel (Nova Medical Products) történik, beleértve a neuromelanin érzékeny, mágnesezéssel súlyozott (MTw) szekvenciát 0,4x0,4x1,0 mm-es méretben. felbontás, egy érzékenységgel súlyozott képalkotó (SWI) szekvencia 0,4 mm-es izotróp felbontás mellett és egy multi-echo kvantitatív R2* szekvencia 1,0 mm-es izotróp felbontás mellett. Ezenkívül minden résztvevőt egy 3T Siemens Prisma MR rendszerrel szkennelnek.

Kiegészítő vizsgálatok: A szkenneren kívül motoros és nem motoros tünetek (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), kognitív (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apátia (LARS, Lille Apathy Rating Scale), A depresszió (BDI-II, Beck's Depression Inventory), az impulzuskontroll zavarok (QUIP, Parkinson-kór impulzív-kényszeres zavarok kérdőíve), az impulzivitás (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) és a kézügyesség (EHI, Edinburgh Handedness Inventory) értékelésre kerül.

2. rész: 7T fMRI a DA és NA diszfunkció értékelésére PD-ben Résztvevők: Az 1. részben részt vevő személyek egy alcsoportját felkérik, hogy vegyen részt a 2. részben: Várhatóan 20 beteg és az összes egészséges résztvevő képes hazudni. kellően még ahhoz, hogy együttműködjön egy fMRI-kísérletben.

A résztvevőket a 7T Achieva MR rendszerrel ismét letapogatják, csökkentett keresztirányú látómezővel, amely lefedi az SN-t és az LC-t. A szerkezeti képalkotás egy 1,0 mm-es izotróp T1w szekvenciát tartalmaz az együttes regisztrációhoz. A nagy térbeli felbontású funkcionális véroxigénszint-függő (BOLD) (fMRI) segítségével feltérképezzük az SN és LC funkcionális aktiválódásait két feladat-fMRI paradigmában. Az NA aktiváció felmérésére a hallási ingereket és az izgató tartalmú vizuális ingereket (IAPS, International Affective Picture System) használó paradigmát két külön ülésben adjuk be; először a szkenneren belül, másodszor pedig a szkenneren kívül, amely során az ingerekre adott autonóm válaszokat (pupilla válaszokat és bőrvezetési reakciókat) rögzítik. A második paradigmában a résztvevők egy virtuális nyerőgépen játszanak majd, két különböző színű fogantyúval, ahol az egyik fogantyú tolható, a másik húzható. A résztvevők MRI-kompatibilis joystickkal rendelkeznek a virtuális nyerőgép fogantyúinak húzásához vagy tolásához. A blokktól függően az elvégzett művelet (a fogantyúk meghúzása vagy megnyomása, azok színétől függetlenül) vagy az inger színe (sárga vagy kék, függetlenül attól, hogy tolhatók vagy húzhatók) előrejelzi a jutalmat és a büntetést (az egyik lehetőségnek van egy nagyobb jutalom valószínűsége, mint a másiknak, ezeket visszacsatoláson keresztül kell megtanulni). A jutalom valószínűsége folyamatosan és bejelentés nélkül változik.

A betegek kétszer esnek át a kísérleteken, két külön napon, PD-kezelés alatt és azon kívül, randomizált, kiegyensúlyozott sorrendben. Az egészséges résztvevők két külön napon is átesnek a kísérleteken.