Odkrywanie zmian w strukturze i funkcji mózgu w chorobie Parkinsona za pomocą rezonansu magnetycznego o ultrawysokim polu (7TPD)

TŁO Choroba Parkinsona (chP) jest wieloukładową chorobą neurodegeneracyjną dotykającą podzbiór wrażliwych komórek w różnych strukturach mózgu, w tym w jądrach pnia mózgu. Selektywna degeneracja neuronów wytwarzających dopaminę (DA) w części zbitej istoty czarnej (SNc) jest kluczową cechą neuropatologiczną w PD i powoduje klasyczne objawy motoryczne, które można objawowo leczyć dopaminową terapią zastępczą. Jednak związek między DA a PD wykracza daleko poza układ motoryczny i odnosi się do podstawowych aspektów poznania, które są wspierane przez sygnalizację dopaminową: na przykład istnieją zbieżne dowody na to, że PD i jej leczenie dopaminergiczne znacząco wpływają na obliczanie nagrody i motywację. Komórki jądra mostu sinawego (LC) wytwarzające noradrenalinę (NA) są również dotknięte chorobą Parkinsona z wczesną i ciężką degeneracją. Chociaż LC jest głównym źródłem NA w mózgu, a wykazano, że NA jest ważnym neuromodulatorem, nie jest jasne, w jaki sposób neurodegeneracja LC przyczynia się do objawów motorycznych i niemotorycznych w PD.

PD i układ dopaminergiczny Kilka jąder śródmózgowia zawiera grupy komórek, które syntetyzują neuroprzekaźnik DA i wystają z brzusznego obszaru nakrywki (VTA) i SNc do obszarów korowych i prążkowia. Ostatnio zasugerowano, że VTA i SNc odgrywają różne role w uczeniu się przez wzmacnianie: uważa się, że wyrzuty dopaminy z VTA wzmacniają wartości bodźców, podczas gdy SNc jest szczególnie ważny dla wartości działania. Ponieważ PD preferencyjnie wpływa na warstwę brzuszną SNc, prowadząc do objawów motorycznych, wysunięto hipotezę, że leczenie dopaminergiczne prowadzi do „przedawkowania” mniej upośledzonych szlaków od VTA do prążkowia.

PD i układ noradrenergiczny Równolegle do degeneracji neuronów dopaminergicznych w SNc, neurony noradrenergiczne w miejscu sinawym mostu (LC) wykazują patologię Lewy'ego i przechodzą wyraźną degenerację na wczesnym etapie PD, która przewyższa degenerację neuronów dopaminergicznych SNc. LC jest największym źródłem noradrenaliny (NA) dla mózgu i wywiera działanie neuromodulacyjne poprzez rozległe projekcje wstępujące do całej kory mózgowej. Utrata neuromodulacji NA związana z PD może przyczyniać się zarówno do objawów motorycznych, jak i niemotorycznych i może potencjalnie stanowić cel terapeutyczny, jednak wpływ i znaczenie niedoboru NA w patogenezie PD nie są do tej pory w pełni poznane. Uważa się, że LC bierze udział w modulowaniu uwagi i pobudzenia, a także w przetwarzaniu emocji. Rola neurodegeneracji LC i wynikającego z tego obniżenia poziomu noradrenaliny w patofizjologii PD nie jest w pełni poznana. Jednak duża liczba badań na ludziach i zwierzętach potwierdza podwójną rolę utraty komórek noradrenergicznych w PD; udział w objawach motorycznych i niemotorycznych oraz ułatwianie neurodegeneracji DA.

CELE Ogólnym celem badania jest mapowanie zmian strukturalnych i funkcjonalnych w podkorowych sieciach dopaminergicznych i noradrenergicznych, które pośredniczą w procesach poznawczych, uwagi i emocji w chorobie Parkinsona.

Badanie ma na celu:

• Zmierz neurodegenerację związaną z PD na 7T sMRI w ROI odpowiadających neuromodulującym jądrom pnia mózgu: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, brzuszny obszar nakrywkowy i locus coeruleus
• Przewiduj ciężkość choroby za pomocą wielowymiarowego wzorca pomiarów neurodegeneracji w tych obszarach.
• Zmapuj związek między reakcją pobudzenia autonomicznego na bodźce pobudzające, aktywnością neuronów w sieci pobudzenia noradrenergicznego i stopniem neurodegeneracji w noradrenergicznych obszarach mózgu.
• Zbadaj wpływ neurodegeneracji w rdzeniowych jądrach dopaminergicznych (SNc i VTA) oraz leków dopaminergicznych na sieć prążkowia pośredniczącą w uczeniu się wartości działania i wartości bodźca.

HIPOTEZY

Zmiany strukturalne integralności SN i LC:

1. Uczestnicy z PD będą mieli znacznie zmniejszony sygnał w obrazowaniu MTw w SN i LC, co określono ilościowo jako zmniejszone współczynniki kontrastu w SN / konar mózgu i LC / nakrywka mostu.
2. Objętości SN i LC, obliczone jako suma wokseli nadprogowych w regionach SN i LC, będą znacznie zmniejszone u uczestników z PD.
3. Przyspieszona akumulacja żelaza w SN i nigrosomie-1 doprowadzi do zwiększonej hipointensywności SN i utraty odrębnego regionu nigrosomu-1 w SWI, R2* i QSM.
4. Wartości R2* i QSM w SN na ilościowym mapowaniu podatności będą znacznie wyższe u uczestników z PD.
5. Upośledzenie ruchowe (wynik cząstkowy UPDRS-3) można przewidzieć na podstawie wielowymiarowej analizy wzorców obrazów MTw i SWI SN.

6. Miary integralności strukturalnej LC będą korelować z objawami niemotorycznymi, w szczególności z apatią i depresją.

   Zmiany funkcjonalne:

7. Uczestnicy z PD będą mieli znacznie zmniejszoną aktywację funkcjonalną w regionie odpowiadającym LC po ekspozycji na pobudzające bodźce.
8. Aktywacja funkcjonalna w LC będzie skorelowana z integralnością strukturalną LC.
9. Autonomiczne reakcje pobudzenia (reakcja źrenicy i reakcja przewodnictwa skóry) będą korelować z integralnością strukturalną LC i aktywacją funkcjonalną.
10. W zdrowych kontrolach będzie zwiększona łączność prążkowia SN-grzbietowego do uczenia się wartości działania, zwiększona łączność prążkowia VTA-brzusznego do uczenia się wartości bodźca.
11. U pacjentów z PD, którzy nie przyjmują leków, zmniejszona zostanie łączność prążkowia SN-grzbiet. To zaburzy uczenie się wartości działania, podczas gdy uczenie się wartości bodźca będzie miało tylko niewielki wpływ.
12. Leki dopaminergiczne przywracają poziom dopaminy w prążkowiu grzbietowym i „przedawkują” prążkowie brzuszne. Leki przywrócą (przynajmniej częściowo) łączność prążkowia grzbietowego SN i aktywność prążkowia grzbietowego, co doprowadzi do w dużej mierze niezakłóconego uczenia się wartości działania. „Przedawkowanie” spowoduje przesadną łączność VTA z prążkowiem brzusznym i przesadną aktywność prążkowia brzusznego. U osób z silnym „przedawkowaniem” prążkowia brzusznego może wystąpić niewłaściwe uczenie się wartości bodźca.

PLAN BADAŃ Część 1: 7T i 3T strukturalny MRI do mapowania zmian strukturalnych w SN i LC oraz ich klinicznych korelatów w PD.

Uczestnicy: 60 pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (w wieku 18 lat lub więcej), 20 dobranych wiekowo zdrowych osób kontrolnych.

MRI o ultrawysokim polu. Wszyscy uczestnicy zostaną przeskanowani przy użyciu wyłącznie badawczego systemu 7T Achieva MR (Philips, Best, Holandia) znajdującego się w szpitalu Hvidovre. Skanowanie MR zostanie przeprowadzone za pomocą podwójnej nadawczej, 32-kanałowej odbiorczej cewki do badania głowy (Nova Medical Products), w tym wrażliwej na neuromelaninę sekwencji ważonej przenoszeniem magnetyzacji (MTw) przy 0,4 x 0,4 x 1,0 mm rozdzielczości, sekwencję obrazowania ważonego podatnością (SWI) w rozdzielczości izotropowej 0,4 mm i wieloechową sekwencję ilościową R2* w rozdzielczości izotropowej 1,0 mm. Dodatkowo wszyscy uczestnicy zostaną przeskanowani za pomocą systemu 3T Siemens Prisma MR.

Badania dodatkowe: poza skanerem, objawy motoryczne i niemotoryczne (UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), funkcje poznawcze (MoCA, Montreal Cognitive Assessment), apatia (LARS, Lille Apathy Rating Scale), zostanie oceniona depresja (BDI-II, Beck's Depression Inventory), zaburzenia kontroli impulsów (QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), impulsywność (BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) oraz ręczność (EHI, Edinburgh Handedness Inventory).

Część 2: 7T fMRI w celu oceny dysfunkcji DA i NA w PD Uczestnicy: Podgrupa osób, które brały udział w części 1, zostanie poproszona o udział w części 2: Oczekuje się, że 20 pacjentów i wszyscy zdrowi uczestnicy będą w stanie kłamać wystarczająco cicho, aby współpracować w eksperymencie fMRI.

Uczestnicy zostaną ponownie przeskanowani systemem 7T Achieva MR przy zmniejszonym poprzecznym polu widzenia obejmującym SN i LC. Obrazowanie strukturalne będzie obejmowało 1,0 mm izotropową sekwencję T1w do wspólnej rejestracji. Funkcjonalna funkcja zależna od poziomu tlenu we krwi (BOLD) (fMRI) o wysokiej rozdzielczości przestrzennej zostanie wykorzystana do mapowania funkcjonalnych aktywacji SN i LC w dwóch paradygmatach zadania-fMRI. W celu oceny aktywacji NA, paradygmat wykorzystujący bodźce słuchowe i bodźce wzrokowe o pobudzającej treści (IAPS, International Affective Picture System) zostanie zastosowany w dwóch oddzielnych sesjach; najpierw wewnątrz skanera, a następnie na zewnątrz skanera, podczas którego rejestrowane są autonomiczne reakcje na bodźce (reakcje źrenicy i reakcje przewodnictwa skóry). W drugim paradygmacie uczestnicy będą grać na wirtualnym automacie z dwoma uchwytami w dwóch różnych kolorach, przy czym jeden z uchwytów można naciskać, a drugi ciągnąć. Uczestnicy mają joysticki kompatybilne z MRI do ciągnięcia lub pchania uchwytów wirtualnego automatu. W zależności od bloku wykonywana czynność (pociągnięcie lub pchnięcie uchwytów, niezależnie od ich koloru) lub kolor bodźca (żółty lub niebieski, niezależnie od tego, czy można je pchnąć, czy pociągnąć) przewidują nagrodę lub karę (jedna opcja ma wyższe prawdopodobieństwo nagrody niż inne, należy się ich nauczyć poprzez informację zwrotną). Prawdopodobieństwo nagrody zmienia się wielokrotnie i niezapowiedzianie.

Pacjenci będą przechodzić eksperymenty dwukrotnie w ciągu dwóch oddzielnych dni, z włączonymi i wyłączonymi lekami na PD, w losowej, zrównoważonej kolejności. Zdrowi uczestnicy również przejdą eksperymenty w dwa oddzielne dni.