초고자기장 MRI로 파킨슨병의 뇌 구조 및 기능 변화 규명 (7TPD)

배경 파킨슨병(PD)은 뇌간 핵을 포함하는 다양한 뇌 구조에서 취약한 세포의 서브세트에 영향을 미치는 다중 시스템 신경퇴행성 질환이다. 흑질(SNc)의 치밀부에서 뉴런을 생성하는 도파민(DA)의 선택적 변성은 PD의 주요 신경 병리학적 특징이며 도파민 대체 요법으로 증상적으로 치료할 수 있는 고전적인 운동 증상을 유발합니다. 그러나 DA와 PD 사이의 연결은 도파민 신호에 의해 지원되는 인지의 핵심 측면과 관련하여 운동 시스템을 훨씬 뛰어 넘습니다. 뇌교 핵 유전자좌 청반(LC)의 노르아드레날린(NA) 생성 세포도 초기 및 중증 변성을 동반한 PD에 영향을 받습니다. LC가 뇌에서 NA의 주요 공급원이고 NA가 중요한 신경 조절제인 것으로 나타났지만 LC의 신경변성이 PD의 운동 및 비운동 증상에 어떻게 기여하는지는 불분명합니다.

PD 및 도파민성 시스템 몇몇 중뇌 핵은 신경전달물질 DA를 합성하고 복부 피개 영역(VTA) 및 SNc에서 피질 영역 및 선조체로 투사하는 세포 그룹을 포함합니다. 최근 VTA와 SNc가 강화 학습에서 뚜렷한 역할을 한다는 것이 제안되었습니다. VTA의 도파민 폭발은 자극 값을 강화하는 것으로 생각되는 반면 SNc는 행동 값에 특히 중요합니다. PD는 운동 증상을 유발하는 SNc의 복측 층에 우선적으로 영향을 미치기 때문에 도파민성 치료가 VTA에서 선조체까지 덜 손상된 경로의 "과다 투여"를 유도한다는 가설이 세워졌습니다.

PD 및 노르아드레날린성 시스템 SNc에서 도파민성 뉴런의 변성과 평행하게, 뇌교 청반(LC)의 노르아드레날린성 뉴런은 Lewy 병리를 나타내고 PD에서 초기에 도파민성 SNc 뉴런을 능가하는 현저한 퇴행을 겪습니다. LC는 뇌에 대한 노르아드레날린(NA)의 가장 큰 공급원이며 전체 대뇌 피질에 대한 광범위한 상승 투영을 통해 신경 조절 효과를 발휘합니다. PD와 관련된 NA 신경 조절의 손실은 운동 및 비운동 증상 모두에 기여할 수 있으며 잠재적으로 치료 목표가 될 수 있지만 PD 병인에서 NA 결핍의 영향과 중요성은 현재까지 완전히 이해되지 않았습니다. LC는 주의 및 각성의 조절과 감정 처리에 관여하는 것으로 생각됩니다. LC 신경변성의 역할과 PD의 병태생리에 대한 노르아드레날린 수치의 감소는 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 인간과 동물에 대한 많은 연구는 PD에서 노르아드레날린성 세포 손실의 이중 역할을 지원합니다. 운동 및 비 운동 증상에 기여하고 DA 신경 퇴행을 촉진합니다.

목표 연구의 전반적인 목적은 PD에서 인지, 주의 및 감정을 중재하는 피질하 도파민성 및 노르아드레날린성 네트워크의 구조적 및 기능적 변화를 매핑하는 것입니다.

이 연구는 다음을 목표로 합니다.

• 신경조절 뇌간 핵에 해당하는 ROI의 7T sMRI에서 PD 관련 신경변성 측정: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, ventral tegmental area & locus coeruleus
• 이 영역에서 신경변성 척도의 다변량 패턴으로 질병 중증도를 예측합니다.
• 각성 자극에 대한 자율적 각성 반응, 노르아드레날린성 각성 네트워크의 신경 활동 및 노르아드레날린성 뇌 영역의 신경변성 정도 사이의 관계를 매핑합니다.
• 행동-가치 및 자극-가치 학습을 중재하는 중뇌 선조체 네트워크에 대한 핵심 도파민성 핵(SNc 및 VTA) 및 도파민성 약물의 신경변성 효과를 조사합니다.

가설

SN 및 LC 무결성의 구조적 변화:

1. PD를 가진 참가자는 SN/대뇌 꽃자루 및 LC/교교 피개에서 감소된 명암비로 정량화된 SN 및 LC의 MTw 이미징에서 신호가 크게 감소합니다.
2. SN 및 LC 영역에서 초임계값 복셀의 합으로 계산된 SN 및 LC 볼륨은 PD 참가자에서 크게 감소합니다.
3. SN 및 nigrosome-1에서 철 축적이 가속화되면 SN의 저강도가 증가하고 SWI, R2* 및 QSM에서 뚜렷한 nigrosome-1 영역이 손실됩니다.
4. 정량적 감수성 매핑에서 SN의 R2* 및 QSM 값은 PD가 있는 참가자에서 훨씬 더 높을 것입니다.
5. 운동 장애(UPDRS-3 하위 점수)는 SN의 MTw 및 SWI 이미지의 다변량 패턴 분석으로 예측할 수 있습니다.

6. LC 구조적 무결성의 측정은 비운동 증상, 특히 무관심 및 우울증과 관련이 있습니다.

   기능 변경:

7. PD를 가진 참가자는 각성 자극에 노출되었을 때 LC에 해당하는 영역에서 기능적 활성화가 크게 감소합니다.
8. LC의 기능적 활성화는 LC 구조적 무결성과 관련이 있습니다.
9. 자율적 각성 반응(동공 반응 및 피부 전도 반응)은 LC 구조적 무결성 및 기능적 활성화와 관련이 있습니다.
10. 건강한 대조군에서는 행동 값 학습을 위한 SN-등쪽 선조체 연결성이 증가하고 자극 값 학습을 위한 VTA-복부 선조체 연결성이 증가합니다.
11. 약을 복용하지 않는 PD 환자의 경우 SN-등쪽 선조체 연결성이 감소할 것입니다. 이것은 행동 가치 학습을 손상시키는 반면 자극 가치 학습은 약간만 영향을 받습니다.
12. 도파민성 약물은 배측 선조체의 도파민 수치를 회복시키고 "과다복용" 복측 선조체를 회복시킵니다. 약물은 (적어도 부분적으로) SN-등쪽 선조체 연결성과 등쪽 선조체 활동을 복원하여 크게 손상되지 않은 행동 가치 학습으로 이어질 것입니다. "과다 투여"는 과장된 VTA-복부 선조체 연결성 및 과장된 복부 선조체 활동을 초래할 것입니다. 복부 선조체 "과다 투여"가 강한 피험자에서는 부적절한 자극 값 학습이 발생할 수 있습니다.

연구 계획 파트 1: 7T 및 3T 구조적 MRI는 SN 및 LC의 구조적 변화와 PD에서의 임상 상관 관계를 매핑합니다.

참가자: 특발성 파킨슨병 환자(18세 이상) 60명, 연령이 일치하는 건강한 대조군 20명.

초고 시야 MRI. 모든 참가자는 Hvidovre 병원에 위치한 연구 전용 7T Achieva MR 시스템(Philips, Best, The Netherlands)을 사용하여 스캔됩니다. MR 스캔은 0.4x0.4x1.0mm에서 뉴로멜라닌 민감성 자화 전달 가중(MTw) 시퀀스를 포함하는 이중 전송, 32채널 수신 헤드 코일(Nova Medical Products)로 수행됩니다. 해상도, 0.4mm 등방성 해상도의 SWI(자화율 가중 이미징) 시퀀스 및 1.0mm 등방성 해상도의 다중 에코 정량 R2* 시퀀스. 또한 모든 참가자는 3T Siemens Prisma MR 시스템을 사용하여 스캔됩니다.

추가 검사: 스캐너 외부, 운동 및 비운동 증상(UPDRS, Unified Parkinson's Disease Rating Scale & NMSS, Non-Motor Symptom Scale), 인지(MoCA, Montreal Cognitive Assessment), 무관심(LARS, Lille Apathy Rating Scale), 우울증(BDI-II, Beck's Depression Inventory), 충동 조절 장애(QUIP, Parkinson's Disease Impulsive-Compulsive Disorders Questionnaire), 충동성(BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale) 및 손 사용(EHI, Edinburgh Handedness Inventory)을 평가합니다.

파트 2: PD에서 DA 및 NA 기능 장애를 평가하기 위한 7T fMRI 참가자: 파트 1에 참여한 개인의 하위 그룹이 파트 2에 참여하도록 요청받습니다. 20명의 환자와 모든 건강한 참가자가 거짓말을 할 수 있을 것으로 예상됩니다. fMRI 실험에 협력하기에 충분합니다.

7T Achieva MR 시스템으로 SN 및 LC를 포함하는 축소된 가로 시야를 사용하여 참가자를 다시 스캔합니다. 구조 이미징에는 공동 등록을 위한 1.0mm 등방성 T1w 시퀀스가 ​​포함됩니다. 고해상도 기능적 혈액 산소 수준 의존(BOLD)(fMRI)은 두 가지 작업 fMRI 패러다임에서 SN 및 LC의 기능적 활성화를 매핑하는 데 사용됩니다. NA 활성화 평가를 위해 각성 콘텐츠(IAPS, International Affective Picture System)와 함께 청각 자극 및 시각적 자극을 활용하는 패러다임이 두 개의 별도 세션으로 관리됩니다. 첫 번째는 스캐너 내부, 두 번째는 스캐너 외부로 자극에 대한 자율 반응(동공 반응 및 피부 전도 반응)이 기록됩니다. 두 번째 패러다임에서 참가자는 핸들 중 하나를 밀고 다른 핸들을 당길 수 있는 두 가지 색상의 두 핸들 바가 있는 가상 슬롯 머신에서 도박을 할 것입니다. 참가자는 MRI 호환 조이스틱을 사용하여 가상 슬롯 머신의 핸들을 당기거나 밀 수 있습니다. 블록에 따라 수행되는 동작(색상에 관계없이 핸들을 당기거나 미는 것) 또는 자극 색상(밀거나 당길 수 있는지 여부에 관계없이 노란색 또는 파란색)은 보상과 처벌을 예측합니다(하나의 옵션에는 다른 것보다 더 높은 보상 확률, 이들은 피드백을 통해 학습되어야 함). 보상 확률은 예고 없이 반복적으로 변경됩니다.

환자는 무작위적이고 균형 잡힌 순서로 PD 약물 투여 여부에 따라 별도의 2일에 두 번 실험을 받게 됩니다. 건강한 참가자도 이틀에 걸쳐 실험을 받게 됩니다.