Desvendando a alteração da estrutura e função do cérebro na doença de Parkinson com ressonância magnética de campo ultra-alto (7TPD)

ANTECEDENTES A doença de Parkinson (PD) é uma doença neurodegenerativa multissistémica que afecta um subconjunto de células vulneráveis ​​em várias estruturas cerebrais, incluindo núcleos do tronco cerebral. A degeneração seletiva de neurônios produtores de dopamina (DA) na pars compacta da substância negra (SNc) é uma característica neuropatológica chave na DP e dá origem aos sintomas motores clássicos que podem ser tratados sintomaticamente pela terapia de reposição de dopamina. No entanto, a ligação entre DA e DP se estende muito além do sistema motor, pertencente a aspectos centrais da cognição que são suportados pela sinalização de dopamina: por exemplo, há evidências convergentes de que os cálculos de recompensa e o impulso motivacional são significativamente afetados pela DP e seu tratamento dopaminérgico. As células produtoras de noradrenalina (NA) do locus coeruleus (LC) do núcleo pontino também são afetadas na DP com degeneração precoce e grave. Embora o LC seja a principal fonte de NA no cérebro, e o NA tenha se mostrado um importante neuromodulador, não está claro como a neurodegeneração do LC contribui para os sintomas motores e não motores na DP.

A DP e o sistema dopaminérgico Vários núcleos do mesencéfalo contêm grupos de células que sintetizam o neurotransmissor DA e se projetam da área tegmental ventral (VTA) e SNc para áreas corticais e estriado. Recentemente, foi sugerido que o VTA e o SNc têm papéis distintos no aprendizado por reforço: acredita-se que os surtos de dopamina do VTA reforcem os valores do estímulo, enquanto o SNc é especificamente importante para os valores de ação. Uma vez que a DP afeta preferencialmente a camada ventral do SNc, levando aos sintomas motores, foi levantada a hipótese de que o tratamento dopaminérgico leva a uma "overdose" das vias menos prejudicadas do VTA ao corpo estriado.

DP e o sistema noradrenérgico Paralelamente à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na SNc, os neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus (LC) da ponte exibem patologia de Lewy e sofrem uma degeneração marcada no início da DP que excede a dos neurônios dopaminérgicos da SNc. O LC é a maior fonte de noradrenalina (NA) para o cérebro e exerce efeitos neuromodulatórios por meio de extensas projeções ascendentes para todo o córtex cerebral. A perda da neuromodulação de NA associada à DP pode contribuir para sintomas motores e não motores e pode ser um alvo terapêutico, no entanto, o efeito e o significado da deficiência de NA na patogênese da DP ainda não são totalmente compreendidos. Acredita-se que o LC esteja envolvido na modulação da atenção e excitação e também no processamento da emoção. O papel da neurodegeneração do LC e a resultante diminuição dos níveis de noradrenalina na fisiopatologia da DP não é totalmente compreendido. No entanto, um grande número de estudos em humanos e animais suporta um duplo papel da perda de células noradrenérgicas na DP; uma contribuição para sintomas motores e não motores, bem como uma facilitação da neurodegeneração DA.

OBJETIVOS O objetivo geral do estudo é mapear alterações estruturais e funcionais nas redes dopaminérgicas e noradrenérgicas subcorticais que medeiam a cognição, atenção e emoção na DP.

O estudo visa:

• Medir a neurodegeneração relacionada à DP em 7T sMRI em ROIs correspondentes aos núcleos neuromoduladores do tronco cerebral: Substantia nigra pars compacta, nigrosome-1, área tegmental ventral e locus coeruleus
• Prever a gravidade da doença por padrão multivariado de medidas de neurodegeneração nessas áreas.
• Mapeie a relação entre a resposta de excitação autonômica a estímulos de excitação, atividade neural na rede de excitação noradrenérgica e o grau de neurodegeneração em regiões cerebrais noradrenérgicas.
• Investigue os efeitos da neurodegeneração nos núcleos dopaminérgicos centrais (SNc e VTA) e da medicação dopaminérgica na rede estriatal do mesencéfalo mediando o valor da ação e o aprendizado do valor do estímulo.

HIPÓTESES

Mudanças estruturais de integridade SN e LC:

1. Os participantes com DP terão um sinal significativamente diminuído na imagem MTw no SN e LC quantificado como taxas de contraste reduzidas no SN/pedúnculo cerebral e LC/tegmento pontino.
2. Os volumes SN e LC, calculados como a soma dos voxels supralimiares nas regiões de SN e LC, diminuirão significativamente em participantes com DP.
3. O acúmulo acelerado de ferro no SN e no nigrossomo-1 levará a um aumento da hipointensidade do SN e à perda de uma região distinta do nigrossoma-1 em SWI, R2* e QSM.
4. Os valores de R2* e QSM em SN no Mapeamento Quantitativo de Suscetibilidade serão significativamente maiores em participantes com DP.
5. O comprometimento motor (subpontuação UPDRS-3) pode ser previsto pela análise de padrão multivariado de imagens MTw e SWI do SN.

6. Medidas de integridade estrutural da CL serão correlacionadas com sintomas não motores, especificamente apatia e depressão.

   Alterações funcionais:

7. Os participantes com DP terão ativação funcional significativamente diminuída em uma região correspondente ao LC quando expostos a estímulos excitantes.
8. A ativação funcional no LC se correlacionará com a integridade estrutural do LC.
9. As respostas de excitação autonômica (resposta da pupila e resposta da condutância da pele) se correlacionarão com a integridade estrutural da LC e a ativação funcional.
10. Em controles saudáveis, haverá conectividade SN-estriatal dorsal aumentada para aprendizado de valor de ação, conectividade estriada VTA-ventral aumentada para aprendizado de valor de estímulo.
11. Em pacientes com DP sem medicação, haverá conectividade SN-estriatal dorsal reduzida. Isso prejudicará o aprendizado do valor da ação, enquanto o aprendizado do valor do estímulo será afetado apenas levemente.
12. A medicação dopaminérgica restaura os níveis de dopamina no estriado dorsal e "overdose" o estriado ventral. A medicação restaurará (pelo menos parcialmente) a conectividade SN-estriatal dorsal e a atividade do estriado dorsal, o que levará a um aprendizado de valor de ação praticamente inalterado. A "sobredosagem" resultará em conectividade VTA-estriatal ventral exagerada e atividade estriatal ventral exagerada. Em indivíduos com forte "overdose" do estriado ventral, pode ocorrer aprendizado inapropriado do valor do estímulo.

PLANO DE PESQUISA Parte 1: RM estrutural 7T e 3T para mapear alterações estruturais em SN e LC e seus correlatos clínicos na DP.

Participantes: 60 pacientes com DP idiopática (com 18 anos ou mais), 20 controles saudáveis ​​pareados por idade.

RM de ultra-alto campo. Todos os participantes serão escaneados usando um sistema 7T Achieva MR (Philips, Best, Holanda) exclusivo para pesquisa, localizado no Hvidovre Hospital. A varredura por RM será realizada com uma bobina de cabeça de recepção de 32 canais e transmissão dupla (Nova Medical Products), incluindo uma sequência ponderada de transferência de magnetização (MTw) sensível à neuromelanina em 0,4x0,4x1,0 mm resolução, uma sequência de imagem ponderada por suscetibilidade (SWI) em resolução isotrópica de 0,4 mm e uma sequência R2* quantitativa multieco em resolução isotrópica de 1,0 mm. Além disso, todos os participantes serão escaneados usando um sistema 3T Siemens Prisma MR.

Exames adicionais: Fora do scanner, sintomas motores e não motores (UPDRS, Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson e NMSS, Escala de Sintomas Não Motores), cognição (MoCA, Avaliação Cognitiva de Montreal), apatia (LARS, Escala de Avaliação de Apatia de Lille), depressão (BDI-II, Inventário de Depressão de Beck), distúrbios do controle de impulsos (QUIP, Questionário de Transtornos Impulsivos-Compulsivos da Doença de Parkinson), impulsividade (BIS-11, Escala de Impulsividade de Barratt) e lateralidade (EHI, Inventário de Lateralidade de Edimburgo) serão avaliados.

Parte 2: 7T fMRI para avaliar a disfunção DA e NA na DP Participantes: Um subgrupo de indivíduos que participou da parte 1 será convidado a participar da Parte 2: Espera-se que 20 pacientes e todos os participantes saudáveis ​​sejam capazes de mentir suficientemente ainda para cooperar em um experimento fMRI.

Os participantes serão escaneados novamente com o sistema 7T Achieva MR usando um campo de visão transversal reduzido cobrindo o SN e LC. A imagem estrutural incluirá uma sequência T1w isotrópica de 1,0 mm para co-registro. O dependente do nível funcional de oxigênio no sangue (BOLD) (fMRI) de alta resolução espacial será usado para mapear as ativações funcionais de SN e LC em dois paradigmas de tarefa-fMRI. Para a avaliação da ativação de NA, um paradigma utilizando estímulos auditivos e estímulos visuais com conteúdo despertador (IAPS, International Affective Picture System) será administrado em duas sessões separadas; primeiro dentro do scanner e, em segundo lugar, fora do scanner, durante o qual as respostas autonômicas aos estímulos (respostas da pupila e respostas de condutância da pele) são registradas. No segundo paradigma, os participantes estarão apostando em uma máquina caça-níqueis virtual com duas alças em duas cores diferentes, onde uma das alças pode ser empurrada e a outra puxada. Os participantes têm joysticks compatíveis com ressonância magnética para puxar ou empurrar as alças da máquina caça-níqueis virtual. Dependendo do bloco, a ação executada (puxar ou empurrar as alças, independentemente da cor) ou a cor do estímulo (amarelo ou azul, independentemente de serem empurradas ou puxadas) são preditivas de recompensa e punição (uma opção tem um maior probabilidade de recompensa do que o outro, estes devem ser aprendidos via feedback). As probabilidades de recompensa estão mudando repetidamente e sem aviso prévio.

Os pacientes serão submetidos aos experimentos duas vezes em dois dias separados, com e sem medicação para DP, em ordem aleatória e balanceada. Participantes saudáveis ​​também passarão pelos experimentos em dois dias separados.