代謝に対するヒト Ether-a-go-go-Related Gene (hERG) 遮断の生理学的効果

背景と意義：

ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子 (HERG) は、心臓、膵臓、腸を含む人体のさまざまな部分で Kv11.1 電位依存性カリウム チャネルをエンコードします。 カリウム チャネルは、細胞内で再分極を引き起こし、脱分極を終わらせるために重要です。

したがって、HERG のさまざまな変異は、心機能および代謝機能に影響を与えます。 HERGの機能喪失変異の場合の既知の例の1つは、心臓の再分極中のカリウムの外向きの流れの減少であり、QT間隔の延長につながり、心室頻脈、心失神、および突然死につながる可能性があります。 QT 延長症候群 (LQTS) (1, 2)。 HERG 変異によって引き起こされる LQTS は、2 番目に一般的なタイプの LQTS です (1)。

代謝に関しては、Kv11.1 の遮断は、単離された β 細胞および α 細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌を増強し (3-5)、低グルコース刺激グルカゴン分泌を減少させ (4)、インスリン分泌を増強し、血糖を低下させることが示されています。生きているマウス (3)。

HERG 変異によって引き起こされた LQTS 患者 11 人を対象とした研究では、6 時間の OGTT の間に、変異保持者はインスリン、GLP-1、および胃抑制ポリペプチド (GIP) のレベルの上昇、グルコースのレベルの低下、グルカゴンの空腹時レベルの低下を経験したことが示されました。マッチした対照者と比較した(6)。

この研究では、研究者は、Kv11.1 遮断がインクレチンとインスリン分泌、およびヒトの経口ブドウ糖摂取後の血糖値に及ぼす影響を調査したいと考えています。

研究課題 研究仮説 この研究の研究者は、Kv11.1 遮断が血清インスリンと GLP-1 の代謝応答 (AUC/30 分) を健康な個人の 6 時間の 75 g 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) に増加させるという仮説を立てています。 .

目的 仮説を調査するために、この研究の研究者は、最大 40 人の健康な被験者の 6 時間 75 g OGTT に対する代謝反応を調べたいと考えています。 被験者は、3 週間のウォッシュアウト期間で区切られた 2 つの 6 時間の OGTT を受ける二重盲検クロスオーバー試験で、独自のコントロールとして機能します。 1 回の OGTT では、Kv11.1 チャネルの遮断薬として知られているモキシフロキサシン (800 mg/日) を投与し、もう 1 回の OGTT ではプラセボを投与します。 テストの前後に、被験者は連続グルコースモニター（CGM）を着用し、テスト当日にグルコースアンケートに記入します。

モキシフロキサシンは、Kv11.1 チャネルの遮断という既知の十分に文書化された効果を引き起こすためにのみ使用されます。

研究デザイン:

最大 40 人の健康な参加者を対象とした無作為対照二重盲検クロス オーバー試験。 研究デザインの概要を図 1 に示します。

スクリーニング来院 (V0): スクリーニング来院時に、参加者は次のことを行います。

• 彼らの適格性を評価するためにスクリーニングされます（既往歴、体重/身長測定、および12誘導心電図検査（ECG））。 適格と判断された場合:
• テスト訪問 1 (V1) の 4 日前に CGM モニターを最大 7 日間配置するように指示されます。

• コペンハーゲン大学の生物医学科学科の資格のある非盲検者によって、グループ A または B のいずれかに無作為に割り付けられます。

  • グループAは、最初にKv11.1遮断効果があることが知られている活性薬（モキシフロキサシン、800 mg /日）をテスト訪問1の3日前に受け取り、次に-3週間のウォッシュアウト期間の後-テスト前にプラセボ薬を受け取ります2をご覧ください。
  • グループ B は、最初にテスト訪問 1 の 3 日前にプラセボ薬を受け取り、次に - 3 週間のウォッシュアウト期間の後 - テスト訪問 2 の前に実薬を受け取ります。テスト訪問 1 (Kv11.1 ブロッカーまたはプラセボ）、試験来院の 3 日前と同日の午前 6 時に毎朝薬を経口投与するように指示されます（V1）。 盲検者は、参加者に適切な薬を確実に提供します。

テスト訪問 1 (V1): 参加者は、コペンハーゲン大学の生物医学科学科で、前夜の午後 10 時から午前 8 時に絶食します。

• 参加者は、尿と糞のサンプルを提出します。
• 75 g 6 時間の経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) が実施されます。 砕いたパラセタモール 1 g をグルコース混合物に加える。 血液サンプルと心電図を一緒に採取して収集します。 -20、-10、-0 分前、および 8、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、180、210、240、270 の時点で、8 ml の血液サンプルを採取します。 、300、330、および 360 分後のグルコース摂取。 すべての血液サンプルは、ホルモン、グルコース、電解質、血漿パラセタモール、プロテオミクス、およびメタボロミクスについて分析され、約 20 分間のサンプルから DNA 物質が抽出され、ゲノム分析に使用されます (大規模なゲノム配列決定ではありません)。 サンプルは、肥満、糖尿病、心血管疾患に関連するグルコース代謝に関連する遺伝子の変異について検査されます。 HbA1cと脂質を測定します。
• グルコースアンケート。 ウォッシュアウト期間：3週間のウォッシュアウト期間があります。
• 参加者は、テスト訪問 2 (V2) の 4 日前に最大 7 日間、CGM モニターを配置します。
• 参加者は薬（Kv11.1遮断薬またはプラセボ）を受け取り、試験訪問の3日前と同じ朝に毎朝同じ時間に薬の経口投与を開始します 2.

テスト訪問 2 (V2): 訪問 1 で説明したのと同じ検査。

テストをいつ実行できるかの基準:

• 参加者は、試験訪問の 3 日前と同じ朝に試験薬を経口投与する必要があります。
• 参加者は、テスト訪問の 10 時間前から絶食する必要があります。 これには、食品、液体、喫煙、アルコール、医薬品が含まれます (Kv11.1 ブロッカーと、その投与に使用される少量の水を除く)
• 参加者は、テスト訪問の前日と同じ朝に運動を行うことはできません。
• 参加者は、テスト訪問の24時間前にパラセタモールを服用することはできません. 盲検解除: 無作為化リストは、コペンハーゲン大学の生物医学科学科に保管されます。 治験参加者の被験者番号がリストと照合され、参加者がどのグループにランダム化されているかがわかります。 盲検を解除された人は、最後の患者の最終来院後に試験参加者の盲検解除を行います。

データ データ管理: 被験者および被験者から得られた生体材料は、被験者番号および治験識別番号によって識別されます。 暗号化や削除などの適切な手段を講じて、国の要件に従って、すべてのプレゼンテーションと出版物で被験者の身元を保護します。 検査データは、臨床分析を行っている検査室から電子的に転送され、バックアップ オプション付きの安全なハード ドライブにアーカイブされます。 電子データはソースデータと見なされます。 安全でない電子ネットワークを介して検査データが転送される場合、データは転送中に暗号化されます。 データは20年間保存されます。

ソース データ: ソース ドキュメントは、コペンハーゲン大学の生物医学科学科に保管されます。 症例報告フォーム (CRF) に直接登録されたソース データには、既往歴、体重と身長の測定値、ECG が含まれます。

分析対象の評価可能性: 中止された対象は置き換えられます。 調査員の裁量により、募集期間内に再スクリーニングが許可されます。

統計的考察 データ分析計画: Kv11.1 遮断が血清インスリンおよび血漿グルカゴン、GLP-1、カリウムおよび GIP 濃度の空腹時およびグルコース刺激値に有意に影響するかどうかを調査するために、年齢と性別を共変量として無作為化して ANOVA を実行します。グループを独立変数として、血清インスリンおよび血漿グルカゴン、GLP-1、カリウム、および GIP 濃度の AUC 変化を従属変数として、Kv11.1 ブロッカーの摂取後および Kv11.1 ブロッカーなしの研究参加者に平均差が存在するかどうかを調べます。