新たにGBMと診断された患者に対するNovoTTF-200Aと放射線療法およびテモゾロミドの併用 (NovoTTF-200A)

星状細胞腫の悪性形態である神経膠芽腫 (GBM) は、成人で最も一般的な原発性頭蓋内腫瘍です 2。 GBM の発生率は 45 歳を超えると着実に増加し、米国では約 7,500 人が罹患しています。 GBM患者の転帰を改善しようとする数多くの試みにもかかわらず、可能な場合は最大限の外科的切除、60Gyの放射線療法（RT）とテモゾロミド（TMZ）の併用（RT/TMZ）、その後の維持療法（RT/TMZ）で治療された患者の3年生存率は低い。アジュバント) 6 か月間 TMZ を施行したのはわずか 6% で、生存期間中央値は 14.6 か月でした1。 前向き第 3 相試験では、テモゾロミド維持療法に TTFields (200 kHz) を追加すると、RT/TMZ 後に研究に登録された患者の全生存期間中央値が 20.9 か月に延長されました。これに対し、テモゾロミド単独群では 16.0 か月でした (HR) 、0.63; 95% CI、0.53-0.76; P < .001)。

TTFields は、悪性腫瘍の治療のための新しい治療法であり、手術、放射線療法、化学療法に加えて第 4 のがん治療法とも呼ばれています。 前臨床研究 3-9 では、この治療法が全身性の副作用を伴うことなく、インビトロおよびインビボの両方で実験用腫瘍の増殖を効果的に阻害することが示されています。 大規模な第 III 相臨床研究では、再発および新たに診断された神経膠芽腫の患者における TTFields の安全性と有効性が検証されています 10,11。 TTFields は現在、世界中のほとんどの規制当局によって GBM の標準治療法として承認されており、その適用は世界中で着実に増加しています。

GBMの標準治療

新たに診断された GBM に対して現在受け入れられている標準治療は、安全に実行可能な範囲での外科的切除、それに続く TMZ を併用した RT、その後の TTFields と組み合わせた補助 TMZ 化学療法に基づいています。 これらの各治療法を以下に簡単に説明します。

1. 外科的切除 - GBM 患者の治療は通常、腫瘍切除 (安全に実行可能な範囲で) または診断用生検で構成されます。
2. 放射線療法 (RT) - 術後の RT は生存率を改善しますが、最大限の治療を行ったとしても、RT 単独後の生存期間は依然として約 1 年に限られます。

3. テモゾロミド (TMZ) - RT 中の TMZ 化学療法と 6 サイクルのアジュバント (維持) TMZ の併用は、生存率を有意に改善することが示されています (HR 0.63)。 この複合モダリティ治療は標準治療とみなされます。

   1. TMZ (Temodar®、Temodal®) の添付文書によると、アジュバント TMZ 治療は疾患の進行を遅らせ (5 ～ 6.9 か月)、全生存期間を改善します (12.1 ～ 14.6 か月)。
   2. TMZ/RT終了後に患者がランダム化されたRTOG0525/EORTCインターグループ試験（EF-14試験と同様）でも、無増悪生存期間はわずか6～7か月でした（曲線から推定）12

4. GLIADEL™ ウェハーと外科的切除の組み合わせ - GLIADEL™ ウェハーは、切除された腫瘍床にカルムスチン (BCNU) を直接送達します。 グリアデルは、TMZ 療法が確立される前に実施された試験に基づいて、外科的切除後の GBM に対して承認されています 13。

   ａ． 添付文書には、新たに診断された GBM に対して、Gliadel™ がプラセボと比較して全生存期間中央値を 11.6 か月から 13.9 か月に延長したことが示されています。 Gliadel™ ウェーハによる無増悪生存期間は 5.9 か月と報告されています 27。 Gliadel™ と TMZ を組み合わせた場合の前向きデータは報告されていません。

5. TTFields - TTFields の臨床試験では、再発性 GBM および新たに診断された GBM 患者において安全で有効であることが証明されています。 新たに診断された GBM 患者（EF-14）を対象とした大規模第 III 相臨床試験における OS 中央値は、TTFields ＋ TMZ 群で 20.9 か月であったのに対し、TMZ 単独群では 16 か月でした11。 したがって、TTFields (Optune®) は、新たに診断された GBM および再発した GBM での使用が FDA によって承認されました。

結論として、新たに診断された GBM 患者の標準治療に TTFields を導入した後の OS の改善にもかかわらず、ほとんどの患者の生存率は依然として低いです。 したがって、新しい治療法と、現在利用可能な治療法からの利益を最大化するための戦略が必要とされています。

研究計画 60 人の患者を対象に、前向き無作為対照重要研究が実施されます (1:1 の比率で無作為化)。 組織学的に GBM と確認された患者は、減量手術または生検後に、TMZ および TTFields (200 kHz) を併用した RT を 6 週間実施し、その後 TTFields と併用して最長 24 か月間 TMZ を維持する (実験群) か、TMZ と TTFields を併用した RT にランダムに割り付けられます。 TMZ 単独、その後 TTFields と組み合わせた維持 TMZ 化学療法 (対照)。 主要評価項目は、12か月時の無増悪生存率（PFS12）となります。 サンプル サイズは、比率の正確検定に基づいて選択されました (XX 統計的考慮事項を参照)。 つまり、RT/TMZ/TTFieldsとそれに続く維持TMZ+TTFieldsで治療された患者のPFS12は46.5%であるのに対し、RT/TMZのみで治療された患者のEF-14実験群から計算されたPFS12は29.4%であった。メンテナンス TMZ+TTFields により、比率の正確検定を使用して 0.05 の両側アルファ レベルで 80% の検出力を達成するには、1:1 の比率でランダム化された 60 人の患者のサンプル サイズ (各アームに 30 人の患者) が必要です。 。

以下は疾患の進行とみなされます (RANO 基準に基づく; タブ D):

1. ステロイド投与量が安定または増加しているにもかかわらず、病変の増強が25%以上増加
2. 他の非腫瘍原因に起因しない、非増強性FLAIR/T2W病変の（有意な）増加
3. 患者の臨床評価から進行が疑われる新たな病変は、MRI スキャンを使用して放射線学的に確認する必要があります。 腫瘍が成長し続けない限り、偽進行が疑われる場合には、この基準は適用されません。