NovoTTF-200A samen met bestralingstherapie en temozolomide bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastoom (GBM), een kwaadaardige vorm van astrocytoom, is het meest voorkomende primaire intracraniale neoplasma bij volwassenen2. De incidentie van GBM neemt gestaag toe boven de 45 jaar met een prevalentie van ongeveer 7500 gevallen in de VS. Ondanks talloze pogingen om de uitkomst van patiënten met GBM te verbeteren, is de 3-jaarsoverleving van patiënten behandeld met maximale chirurgische resectie indien haalbaar, 60 Gy radiotherapie (RT) samen met gelijktijdige temozolomide (TMZ) (RT/TMZ), gevolgd door onderhoudsbehandeling ( adjuvans) TMZ gedurende 6 maanden was slechts 6% met een mediane overleving van 14,6 maanden1. In een prospectieve fase 3-studie verhoogde de toevoeging van TTFields (200 kHz) aan temozolomide als onderhoudsbehandeling de mediane totale overleving van patiënten die deelnamen aan de studie na RT/TMZ tot 20,9 maanden, vergeleken met 16,0 maanden alleen in de groep met alleen temozolomide (HR , 0,63, 95% BI, 0,53-0,76; P < .001).

TTFields is een nieuwe behandelingsmodaliteit voor de behandeling van kwaadaardige tumoren die naast chirurgie, bestraling en chemotherapie ook wel de vierde modaliteit van kankerbehandeling wordt genoemd. Preklinische studies3-9 hebben aangetoond dat deze behandelingsmodaliteit de groei van experimentele tumoren effectief remt, zowel in vitro als in vivo, zonder enige systemische bijwerkingen. Grootschalige klinische fase III-onderzoeken hebben de veiligheid en werkzaamheid van TTFields gevalideerd bij patiënten met recidiverend en nieuw gediagnosticeerd glioblastoom10,11. TTFields is nu goedgekeurd als standaardbehandeling voor GBM door de meeste regelgevende instanties over de hele wereld en de toepassing ervan neemt wereldwijd gestaag toe.

Standaardbehandeling van GBM

De momenteel geaccepteerde standaardbehandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM is gebaseerd op: chirurgische resectie voor zover veilig mogelijk, gevolgd door RT met gelijktijdige TMZ, gevolgd door adjuvante TMZ-chemotherapie in combinatie met TTFields. Elk van deze behandelingen wordt hieronder kort beschreven:

1. Chirurgische resectie - Behandeling van patiënten met GBM bestaat meestal uit tumorresectie (voor zover veilig mogelijk) of diagnostische biopsie.
2. Radiotherapie (RT) - Postoperatieve RT verbetert de overleving, hoewel zelfs met maximale behandeling de overleving na RT alleen nog steeds beperkt is tot ongeveer een jaar1.

3. Temozolomide (TMZ) - Gelijktijdige TMZ-chemotherapie tijdens RT en adjuvante (onderhouds-) TMZ gedurende 6 cycli bleek de overleving significant te verbeteren (HR 0,63). Deze gecombineerde modaliteitsbehandeling wordt beschouwd als de standaardbehandeling.

   1. Volgens de TMZ (Temodar®, Temodal®) bijsluiter vertraagt ​​adjuvante TMZ-behandeling de ziekteprogressie (van 5 naar 6,9 maanden) en verbetert de algehele overleving (van 12,1 naar 14,6 maanden)1.
   2. In de RTOG0525/EORTC Intergroup-studie waarin patiënten werden gerandomiseerd na het einde van TMZ/RT (vergelijkbaar met de EF-14-studie), was de progressievrije overleving ook slechts 6-7 maanden (geschat op basis van de curve)12

4. GLIADEL™-wafels in combinatie met chirurgische resectie - Gliadel™-wafels leveren carmustine (BCNU) rechtstreeks af aan het bed van de gereseceerde tumor. Gliadel is goedgekeurd voor GBM na chirurgische resectie, op basis van onderzoeken die zijn uitgevoerd voordat TMZ-therapie werd ingesteld13.

   A. De bijsluiter geeft aan dat Gliadel™ voor nieuw gediagnosticeerde GBM de mediane totale overleving verhoogde van 11,6 naar 13,9 maanden in vergelijking met placebo. Progressievrije overleving met Gliadel™-wafers is gerapporteerd als 5,9 maanden27. Er zijn geen prospectieve gegevens van Gliadel™ in combinatie met TMZ gerapporteerd.

5. TTFields - Klinische onderzoeken met TTFields zijn veilig en effectief gebleken bij patiënten met recidiverende en nieuw gediagnosticeerde GBM. De mediane OS in de grootschalige klinische fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten (EF-14) was 20,9 maanden in de groep met TTFields plus TMZ vs. 16 maanden in de groep met alleen TMZ11. Dienovereenkomstig zijn TTFields (Optune®) nu door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij nieuw gediagnosticeerde en terugkerende GBM.

Concluderend, ondanks de verbetering in OS na de introductie van TTFields in de zorgstandaard voor nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten, blijft de overleving van de meeste patiënten slecht. Daarom zijn nieuwe behandelingen nodig, evenals strategieën om het voordeel van de momenteel beschikbare therapieën te maximaliseren.

ONDERZOEKSOPZET Een prospectieve, willekeurig gecontroleerde centrale studie zal worden uitgevoerd bij 60 patiënten (gerandomiseerd in een verhouding van 1:1). Patiënten met histologisch bevestigd GBM worden na debulking-operatie of biopsie gerandomiseerd naar ofwel RT met gelijktijdige TMZ en TTFields (200 kHz) gedurende 6 weken, gevolgd door maximaal 24 maanden onderhoudsbehandeling TMZ in combinatie met TTFields (experimentele arm), of RT met gelijktijdige TMZ alleen gevolgd door TMZ onderhoudschemotherapie in combinatie met TTFields (controle). Het primaire eindpunt is de progressievrije overleving na 12 maanden (PFS12). De steekproefomvang werd gekozen op basis van de Exact-test voor proportie (zie XX Statistische overwegingen). Kortom, om een ​​PFS12 van 46,5% te detecteren bij patiënten behandeld met RT/TMZ/TTFields gevolgd door onderhoudsbehandeling TMZ+TTFields, vergeleken met de 29,4% berekend uit de EF-14 experimentele arm van patiënten behandeld met alleen RT/TMZ gevolgd door onderhoud TMZ+TTFields is een steekproefomvang van 60 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (30 patiënten in elke arm) vereist om een ​​power van 80% te bereiken bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05 met behulp van de Exact-test voor proportie .

Het volgende wordt beschouwd als ziekteprogressie (op basis van de RANO-criteria; tabblad D):

1. 25% of meer toename van versterkende laesies ondanks stabiele of toenemende dosis steroïden
2. Toename (significant) van niet-aankleurende FLAIR/T2W-laesies, niet toe te schrijven aan andere niet-tumoroorzaken
3. Elke nieuwe laesie Progressie die wordt vermoed op basis van een klinische evaluatie van de patiënt, moet radiologisch worden bevestigd met behulp van een MRI-scan. De criteria worden niet toegepast bij verdenking op pseudoprogressie, tenzij de tumor blijft groeien.