NovoTTF-200A sammen med strålebehandling og temozolomid hos patienter med nyligt diagnosticeret GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastom (GBM), en malign form for astrocytom, er den mest almindelige primære intrakranielle neoplasma hos voksne2. Forekomsten af ​​GBM stiger støt over 45 års alderen med en prævalens på ca. 7500 tilfælde i USA. På trods af adskillige forsøg på at forbedre resultatet af patienter med GBM, 3-års overlevelse af patienter behandlet med maksimal kirurgisk resektion, når det er muligt, 60 Gy strålebehandling (RT) sammen med samtidig temozolomid (TMZ) (RT/TMZ), efterfulgt af vedligeholdelse ( adjuvans) TMZ i 6 måneder var kun 6 % med median overlevelse på 14,6 måneder1. I et prospektivt fase 3-forsøg øgede tilføjelsen af ​​TTFields (200 kHz) til vedligeholdelsestemozolomid den gennemsnitlige samlede overlevelse for patienter inkluderet i undersøgelsen efter RT/TMZ til 20,9 måneder sammenlignet med 16,0 måneder kun i temozolomid-alene gruppen (HR) 0,63, 95% CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields er en ny behandlingsmodalitet til behandling af ondartede tumorer, der også omtales som den fjerde modalitet af cancerbehandling ud over kirurgi, strålebehandling og kemoterapi. Prækliniske undersøgelser3-9 har vist, at denne behandlingsmodalitet effektivt hæmmer væksten af ​​eksperimentelle tumorer både in vitro og in vivo uden nogen systemiske bivirkninger. Storskala, fase III kliniske undersøgelser har valideret sikkerheden og effektiviteten af ​​TTFields hos patienter med tilbagevendende og nyligt diagnosticeret glioblastom10,11. TTFields er nu blevet godkendt som en standardbehandling for GBM af de fleste af de regulerende agenturer rundt om i verden, og dets anvendelse er støt stigende på verdensplan.

Standardbehandling af GBM

Den aktuelt accepterede standardbehandling af nydiagnosticeret GBM er baseret på: kirurgisk resektion i det omfang, det er sikkert muligt efterfulgt af RT med samtidig TMZ, efterfulgt af adjuverende TMZ-kemoterapi i kombination med TTFields. Hver af disse behandlinger er kort beskrevet nedenfor:

1. Kirurgisk resektion - Behandling af patienter med GBM består normalt af tumorresektion (i det omfang det er sikkert muligt) eller diagnostisk biopsi.
2. Strålebehandling (RT) - Post-kirurgisk RT forbedrer overlevelsen, men selv med maksimal behandling er overlevelse efter RT alene stadig begrænset til omkring et år1.

3. Temozolomid (TMZ) - Samtidig TMZ-kemoterapi under RT og adjuverende (vedligeholdelse) TMZ i 6 cyklusser har vist sig at forbedre overlevelsen signifikant (HR 0,63). Denne kombinerede modalitetsbehandling betragtes som standardbehandlingen.

   1. Ifølge TMZ (Temodar®, Temodal®) indlægsseddel forsinker adjuverende TMZ-behandling sygdomsprogression (fra 5 til 6,9 måneder) og forbedrer den samlede overlevelse (fra 12,1 til 14,6 måneder)1.
   2. I RTOG0525/EORTC Intergroup-studiet, hvor patienter blev randomiseret efter afslutningen af ​​TMZ/RT (svarende til EF-14-studiet), var progressionsfri overlevelse også kun 6-7 måneder (estimeret ud fra kurve)12

4. GLIADEL™ Wafers i kombination med kirurgisk resektion - Gliadel™ Wafers leverer carmustin (BCNU) direkte til lejet af den resektionerede tumor. Gliadel er blevet godkendt til GBM efter kirurgisk resektion, baseret på forsøg udført før TMZ-terapi blev etableret13.

   en. Indlægssedlen indikerer, at Gliadel™ for nyligt diagnosticeret GBM øgede den gennemsnitlige samlede overlevelse fra 11,6 til 13,9 måneder sammenlignet med placebo. Progressionsfri overlevelse med Gliadel™-wafere er blevet rapporteret som 5,9 måneder27. Der er ikke rapporteret nogen prospektive data for Gliadel™ i kombination med TMZ.

5. TTFields - Kliniske forsøg med TTFields har vist sig sikre og effektive hos patienter med tilbagevendende og nyligt diagnosticeret GBM. Median OS i det store kliniske fase III-studie i nydiagnosticerede GBM-patienter (EF-14) var 20,9 måneder i TTFields plus TMZ-gruppen versus 16 måneder i TMZ-gruppen alene11. Derfor er TTFields (Optune®) nu FDA-godkendt til brug i nyligt diagnosticeret og tilbagevendende GBM.

Som konklusion, på trods af forbedringen i OS efter introduktionen af ​​TTFields i standardbehandlingen for nyligt diagnosticerede GBM-patienter, forbliver overlevelsen for de fleste patienter dårlig. Derfor er der behov for nye behandlinger samt strategier til at maksimere fordelen ved aktuelt tilgængelige behandlinger.

STUDIEDESIGN En prospektiv, tilfældigt kontrolleret pivotal undersøgelse vil blive udført på 60 patienter (randomiseret i forholdet 1:1). Patienter med histologisk bekræftet GBM vil blive randomiseret efter debulking kirurgi eller biopsi til enten RT med samtidig TMZ og TTFields (200 kHz) i 6 uger efterfulgt af op til 24 måneders vedligeholdelse TMZ i kombination med TTFields (eksperimentel arm) eller RT med samtidig TMZ alene efterfulgt af vedligeholdelse TMZ kemoterapi i kombination med TTFields (kontrol). Det primære endepunkt vil være progressionsfri overlevelse efter 12 måneder (PFS12). Prøvestørrelsen blev valgt ud fra den nøjagtige test for proportion (se XX statistiske betragtninger). Kort sagt, for at påvise en PFS12 på 46,5% hos patienter behandlet med RT/TMZ/TTFields efterfulgt af vedligeholdelses-TMZ+TTFields, fulgte sammenlignet med de 29,4% beregnet fra EF-14-eksperimentalarmen af ​​patienter behandlet med RT/TMZ alene. ved vedligeholdelse TMZ+TTFields kræves en stikprøvestørrelse på 60 patienter randomiseret i et forhold på 1:1 (30 patienter i hver arm) for at opnå en styrke på 80 % ved tosidet alfa-niveau på 0,05 ved brug af Exact-testen for proportioner .

Følgende vil blive betragtet som sygdomsprogression (baseret på RANO-kriterierne; fane D):

1. 25 % eller mere stigning i forstærkende læsioner på trods af stabil eller stigende steroiddosis
2. Forøgelse (signifikant) i ikke-forstærkende FLAIR/T2W-læsioner, som ikke kan tilskrives andre ikke-tumorårsager
3. Alle nye læsioner Progression, der mistænkes ud fra en klinisk evaluering af patienten, skal bekræftes radiologisk ved hjælp af en MR-scanning. Kriterierne vil ikke blive anvendt i tilfælde af mistanke om pseudoprogression, medmindre tumoren fortsætter med at vokse.