NovoTTF-200A insieme a radioterapia e temozolomide in pazienti con GBM di nuova diagnosi (NovoTTF-200A)

Il glioblastoma (GBM), una forma maligna di astrocitoma, è la neoplasia intracranica primitiva più comune negli adulti2. L'incidenza del GBM aumenta costantemente al di sopra dei 45 anni di età con una prevalenza di circa 7500 casi negli Stati Uniti. Nonostante i numerosi tentativi di migliorare l'esito dei pazienti con GBM, la sopravvivenza a 3 anni dei pazienti trattati con resezione chirurgica massima quando possibile, radioterapia (RT) da 60 Gy insieme a temozolomide concomitante (TMZ) (RT/TMZ), seguita dal mantenimento ( adiuvante) TMZ per 6 mesi è stata solo del 6% con una sopravvivenza mediana di 14,6 mesi1. In uno studio prospettico di fase 3, l'aggiunta di TTFields (200 kHz) alla temozolomide di mantenimento ha aumentato la sopravvivenza globale mediana dei pazienti arruolati nello studio dopo RT/TMZ a 20,9 mesi, rispetto ai 16,0 mesi del solo gruppo temozolomide-solo (HR , 0,63, IC 95%, 0,53-0,76; P<.001).

I TTFields sono una nuova modalità di trattamento per il trattamento dei tumori maligni che viene anche definita la quarta modalità di trattamento del cancro oltre a chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Studi preclinici3-9 hanno dimostrato che questa modalità di trattamento inibisce efficacemente la crescita di tumori sperimentali sia in vitro che in vivo senza alcun effetto collaterale sistemico. Studi clinici di fase III su larga scala hanno convalidato la sicurezza e l'efficacia di TTFields nei pazienti con glioblastoma ricorrente e di nuova diagnosi10,11. TTFields è stato ora approvato come trattamento standard per GBM dalla maggior parte delle agenzie di regolamentazione di tutto il mondo e la sua applicazione è in costante aumento in tutto il mondo.

Trattamento standard di GBM

Il trattamento standard attualmente accettato del GBM di nuova diagnosi si basa su: resezione chirurgica nella misura fattibile in sicurezza seguita da RT con TMZ concomitante, seguita da chemioterapia adiuvante TMZ in combinazione con TTFields. Ciascuno di questi trattamenti è brevemente descritto di seguito:

1. Resezione chirurgica - Il trattamento dei pazienti con GBM di solito consiste nella resezione del tumore (nella misura fattibile in sicurezza) o nella biopsia diagnostica.
2. Radioterapia (RT) - La RT post-chirurgica migliora la sopravvivenza, anche se anche con il trattamento massimo, la sopravvivenza dopo la sola RT è ancora limitata a circa un anno1.

3. Temozolomide (TMZ) - È stato dimostrato che la chemioterapia concomitante con TMZ durante RT e TMZ adiuvante (mantenimento) per 6 cicli migliora significativamente la sopravvivenza (HR 0,63). Questo trattamento in modalità combinata è considerato lo standard di cura.

   1. Secondo il foglietto illustrativo di TMZ (Temodar®, Temodal®), il trattamento adiuvante con TMZ ritarda la progressione della malattia (da 5 a 6,9 mesi) e migliora la sopravvivenza globale (da 12,1 a 14,6 mesi)1.
   2. Nello studio intergruppo RTOG0525/EORTC in cui i pazienti sono stati randomizzati dopo la fine dello studio TMZ/RT (simile allo studio EF-14), anche la sopravvivenza libera da progressione è stata di soli 6-7 mesi (stimata dalla curva)12

4. GLIADEL™ Wafer in combinazione con la resezione chirurgica - I wafer Gliadel™ rilasciano carmustina (BCNU) direttamente nel letto del tumore resecato. Gliadel è stato approvato per GBM dopo resezione chirurgica, sulla base di studi condotti prima dell'istituzione della terapia con TMZ13.

   UN. Il foglietto illustrativo indica che per il GBM di nuova diagnosi, Gliadel™ ha aumentato la sopravvivenza globale mediana da 11,6 a 13,9 mesi rispetto al placebo. La sopravvivenza libera da progressione con i wafer Gliadel™ è stata riportata come 5,9 mesi27. Non sono stati riportati dati prospettici di Gliadel™ in combinazione con TMZ.

5. TTFields - Gli studi clinici sui TTFields si sono dimostrati sicuri ed efficaci nei pazienti con GBM ricorrente e di nuova diagnosi. L'OS mediana nello studio clinico di fase III su larga scala nei pazienti con GBM di nuova diagnosi (EF-14) era di 20,9 mesi nel gruppo TTFields più TMZ rispetto a 16 mesi nel gruppo solo TMZ11. Di conseguenza, i TTFields (Optune®) sono ora approvati dalla FDA per l'uso nel GBM di nuova diagnosi e ricorrente.

In conclusione, nonostante il miglioramento dell'OS in seguito all'introduzione di TTFields nello standard di cura per i pazienti con GBM di nuova diagnosi, la sopravvivenza della maggior parte dei pazienti rimane scarsa. Pertanto, sono necessari nuovi trattamenti e strategie per massimizzare i benefici delle terapie attualmente disponibili.

DISEGNO DELLO STUDIO Verrà condotto uno studio cardine prospettico, controllato in modo casuale su 60 pazienti (randomizzati con un rapporto 1:1). I pazienti con GBM confermato istologicamente saranno randomizzati dopo intervento chirurgico di debulking o biopsia a RT con TMZ e TTField concomitanti (200 kHz) per 6 settimane seguite da un massimo di 24 mesi di TMZ di mantenimento in combinazione con TTFields (braccio sperimentale) o RT con concomitante Solo TMZ seguito da chemioterapia di mantenimento con TMZ in combinazione con TTFields (controllo). L'endpoint primario sarà il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi (PFS12). La dimensione del campione è stata scelta in base al test esatto per la proporzione (vedi XX Considerazioni statistiche). In breve, per rilevare una PFS12 del 46,5% nei pazienti trattati con RT/TMZ/TTField seguiti da TMZ+TTField di mantenimento, rispetto al 29,4% calcolato dal braccio sperimentale EF-14 di pazienti trattati solo con RT/TMZ seguiti mediante TMZ+TTField di mantenimento, è necessaria una dimensione del campione di 60 pazienti randomizzati in un rapporto di 1:1 (30 pazienti in ciascun braccio) per ottenere una potenza dell'80% a un livello alfa a due code di 0,05 utilizzando il test esatto per la proporzione .

Quanto segue sarà considerato progressione della malattia (sulla base dei criteri RANO; Tab D):

1. Aumento del 25% o più delle lesioni in aumento nonostante la dose di steroidi stabile o in aumento
2. Aumento (significativo) delle lesioni FLAIR/T2W non captanti, non attribuibili ad altre cause non tumorali
3. Eventuali nuove lesioni La progressione sospettata da una valutazione clinica del paziente dovrà essere confermata radiologicamente utilizzando una scansione MRI. I criteri non saranno applicati in caso di sospetta pseudoprogressione, a meno che il tumore non continui a crescere.