NovoTTF-200A sammen med strålebehandling og temozolomid hos pasienter med nylig diagnostisert GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastom (GBM), en ondartet form for astrocytom, er den vanligste primære intrakranielle neoplasmen hos voksne2. Forekomsten av GBM øker jevnt over 45 år med en prevalens på omtrent 7500 tilfeller i USA. Til tross for mange forsøk på å forbedre utfallet til pasienter med GBM, 3-års overlevelse av pasienter behandlet med maksimal kirurgisk reseksjon når det er mulig, 60 Gy strålebehandling (RT) sammen med samtidig temozolomid (TMZ) (RT/TMZ), etterfulgt av vedlikehold ( adjuvans) TMZ i 6 måneder var bare 6 % med median overlevelse på 14,6 måneder1. I en prospektiv fase 3-studie økte tillegg av TTFields (200 kHz) til vedlikeholdstemozolomid median total overlevelse for pasienter som ble inkludert i studien etter RT/TMZ til 20,9 måneder, sammenlignet med 16,0 måneder bare i gruppen med temozolomid-alene (HR). 0,63, 95% CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields er en ny behandlingsmodalitet for behandling av ondartede svulster som også omtales som den fjerde modaliteten for kreftbehandling i tillegg til kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Prekliniske studier3-9 har vist at denne behandlingsmetoden effektivt hemmer veksten av eksperimentelle svulster både in vitro og in vivo uten noen systemiske bivirkninger. Storskala, fase III kliniske studier har validert sikkerheten og effekten av TTFields hos pasienter med tilbakevendende og nylig diagnostisert glioblastom10,11. TTFields har nå blitt godkjent som standardbehandling for GBM av de fleste reguleringsbyråer rundt om i verden, og bruken av den øker jevnt over hele verden.

Standard behandling av GBM

Den nåværende aksepterte standardbehandlingen av nylig diagnostisert GBM er basert på: kirurgisk reseksjon i den grad det er trygt mulig etterfulgt av RT med samtidig TMZ, etterfulgt av adjuvant TMZ kjemoterapi i kombinasjon med TTFields. Hver av disse behandlingene er kort beskrevet nedenfor:

1. Kirurgisk reseksjon - Behandling av pasienter med GBM består vanligvis av tumorreseksjon (i den grad det er trygt mulig) eller diagnostisk biopsi.
2. Strålebehandling (RT) - Postkirurgisk RT forbedrer overlevelsen, men selv med maksimal behandling er overlevelse etter RT alene fortsatt begrenset til omtrent ett år1.

3. Temozolomid (TMZ) - Samtidig TMZ-kjemoterapi under RT og adjuvant (vedlikehold) TMZ i 6 sykluser har vist seg å forbedre overlevelsen betydelig (HR 0,63). Denne kombinerte modalitetsbehandlingen regnes som standardbehandlingen.

   1. I henhold til pakningsvedlegget til TMZ (Temodar®, Temodal®) forsinker adjuvant TMZ-behandling sykdomsprogresjon (fra 5 til 6,9 måneder) og forbedrer total overlevelse (fra 12,1 til 14,6 måneder)1.
   2. I RTOG0525/EORTC Intergroup studie der pasienter ble randomisert etter slutten av TMZ/RT (lik EF-14 studien), var progresjonsfri overlevelse også bare 6-7 måneder (estimert fra kurve)12

4. GLIADEL™ wafere i kombinasjon med kirurgisk reseksjon - Gliadel™ wafere leverer karmustin (BCNU) direkte til sengen til den reseksjonerte svulsten. Gliadel er godkjent for GBM etter kirurgisk reseksjon, basert på studier utført før TMZ-terapi ble etablert13.

   en. Pakningsvedlegget indikerer at for nylig diagnostisert GBM, økte Gliadel™ median total overlevelse fra 11,6 til 13,9 måneder sammenlignet med placebo. Progresjonsfri overlevelse med Gliadel™ wafere er rapportert som 5,9 måneder27. Ingen prospektive data for Gliadel™ i kombinasjon med TMZ er rapportert.

5. TTFields - Kliniske studier av TTFields har vist seg trygge og effektive hos pasienter med tilbakevendende og nylig diagnostisert GBM. Median OS i den store kliniske fase III-studien med nylig diagnostiserte GBM-pasienter (EF-14) var 20,9 måneder i TTFields plus TMZ-gruppen vs. 16 måneder i TMZ-gruppen alene11. Følgelig er TTFields (Optune®) nå FDA-godkjent for bruk i nylig diagnostisert og tilbakevendende GBM.

Som konklusjon, til tross for forbedringen i OS etter introduksjonen av TTFields i standarden for omsorg for nylig diagnostiserte GBM-pasienter, er overlevelsen for de fleste pasienter fortsatt dårlig. Derfor er det nødvendig med nye behandlinger, samt strategier for å maksimere fordelene fra de nåværende tilgjengelige terapiene.

STUDIEDESIGN En prospektiv, tilfeldig kontrollert pivotal studie vil bli utført på 60 pasienter (randomisert i forholdet 1:1). Pasienter med histologisk bekreftet GBM vil bli randomisert etter debulking kirurgi eller biopsi til enten RT med samtidig TMZ og TTFields (200 kHz) i 6 uker etterfulgt av opptil 24 måneder med vedlikehold TMZ i kombinasjon med TTFields (eksperimentell arm), eller RT med samtidig TMZ alene etterfulgt av vedlikehold TMZ kjemoterapi i kombinasjon med TTFields (kontroll). Det primære endepunktet vil være rate av progresjonsfri overlevelse ved 12 måneder (PFS12). Utvalgsstørrelsen ble valgt basert på Eksakt-testen for proporsjon (se XX Statistiske betraktninger). Kort sagt, for å oppdage en PFS12 på 46,5 % hos pasienter behandlet med RT/TMZ/TTFields etterfulgt av vedlikehold TMZ+TTFields, sammenlignet med 29,4 % beregnet fra EF-14-eksperimentarmen til pasienter behandlet med RT/TMZ alene fulgte ved vedlikehold TMZ+TTFields kreves det en prøvestørrelse på 60 pasienter randomisert i forholdet 1:1 (30 pasienter i hver arm) for å oppnå en kraft på 80 % ved tosidig alfanivå på 0,05 ved bruk av Exact-testen for proporsjon .

Følgende vil bli betraktet som sykdomsprogresjon (basert på RANO-kriteriene; Tab D):

1. 25 % eller mer økning i forsterkende lesjoner til tross for stabil eller økende steroiddose
2. Økning (signifikant) i ikke-forsterkende FLAIR/T2W-lesjoner, som ikke kan tilskrives andre ikke-tumorårsaker
3. Alle nye lesjoner Progresjon mistenkt fra en klinisk evaluering av pasienten må bekreftes radiologisk ved hjelp av en MR-skanning. Kriteriene vil ikke bli brukt ved mistanke om pseudoprogresjon, med mindre svulsten fortsetter å vokse.