NovoTTF-200A Junto com Radioterapia e Temozolomida em Pacientes com GBM Recentemente Diagnosticado (NovoTTF-200A)

Glioblastoma (GBM), uma forma maligna de astrocitoma, é a neoplasia intracraniana primária mais comum em adultos2. A incidência de GBM aumenta constantemente acima dos 45 anos de idade, com uma prevalência de aproximadamente 7.500 casos nos EUA. Apesar das inúmeras tentativas de melhorar o resultado de pacientes com GBM, a sobrevida de 3 anos de pacientes tratados com ressecção cirúrgica máxima quando possível, radioterapia (RT) de 60 Gy juntamente com temozolomida (TMZ) concomitante (RT/TMZ), seguido de manutenção ( adjuvante) TMZ por 6 meses foi de apenas 6% com sobrevida mediana de 14,6 meses1. Em um estudo prospectivo de fase 3, a adição de TTFields (200 kHz) à temozolomida de manutenção aumentou a sobrevida global mediana dos pacientes incluídos no estudo após RT/TMZ para 20,9 meses, em comparação com 16,0 meses apenas no grupo de temozolomida isolada (HR , 0,63, 95% CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

Os TTFields são uma nova modalidade de tratamento para o tratamento de tumores malignos, também conhecida como a quarta modalidade de tratamento do câncer, além da cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Estudos pré-clínicos3-9 mostraram que essa modalidade de tratamento inibe efetivamente o crescimento de tumores experimentais in vitro e in vivo, sem quaisquer efeitos colaterais sistêmicos. Estudos clínicos de fase III em grande escala validaram a segurança e a eficácia de TTFields em pacientes com glioblastoma recorrente e recém-diagnosticado10,11. O TTFields foi aprovado como tratamento padrão para GBM pela maioria das agências reguladoras do mundo e sua aplicação está aumentando constantemente em todo o mundo.

Tratamento Padrão de GBM

O tratamento padrão atualmente aceito para GBM recém-diagnosticado é baseado em: ressecção cirúrgica na medida do possível com segurança, seguida de RT com TMZ concomitante, seguida de quimioterapia adjuvante com TMZ em combinação com TTFields. Cada um desses tratamentos é brevemente descrito a seguir:

1. Ressecção cirúrgica - O tratamento de pacientes com GBM geralmente consiste na ressecção do tumor (na medida do possível com segurança) ou biópsia diagnóstica.
2. Radioterapia (RT) - A RT pós-cirúrgica melhora a sobrevida, embora mesmo com o tratamento máximo, a sobrevida após a RT isolada ainda seja limitada a cerca de um ano1.

3. Temozolomida (TMZ) - A quimioterapia concomitante com TMZ durante RT e adjuvante (manutenção) TMZ por 6 ciclos demonstrou melhorar significativamente a sobrevida (HR 0,63). Este tratamento de modalidade combinada é considerado o padrão de atendimento.

   1. De acordo com a bula do TMZ (Temodar®, Temodal®), o tratamento adjuvante com TMZ retarda a progressão da doença (de 5 para 6,9 meses) e melhora a sobrevida global (de 12,1 para 14,6 meses)1.
   2. No estudo intergrupo RTOG0525/EORTC, onde os pacientes foram randomizados após o término do TMZ/RT (semelhante ao estudo EF-14), a sobrevida livre de progressão também foi de apenas 6-7 meses (estimada a partir da curva)12

4. GLIADEL™ Wafers em combinação com ressecção cirúrgica - Gliadel™ Wafers entrega carmustina (BCNU) diretamente no leito do tumor ressecado. Gliadel foi aprovado para GBM após ressecção cirúrgica, com base em estudos realizados antes do estabelecimento da terapia com TMZ13.

   a. A bula indica que para GBM recém-diagnosticado, Gliadel™ aumentou a sobrevida global média de 11,6 para 13,9 meses em comparação com o placebo. A sobrevida livre de progressão com pastilhas Gliadel™ foi relatada como 5,9 meses27. Nenhum dado prospectivo de Gliadel™ em combinação com TMZ foi relatado.

5. TTFields - Ensaios clínicos de TTFields provaram ser seguros e eficazes em pacientes com GBM recorrente e recém-diagnosticado. O SG médio no estudo clínico de fase III em larga escala em pacientes com GBM recém-diagnosticados (EF-14) foi de 20,9 meses no grupo TTFields mais TMZ versus 16 meses no grupo TMZ sozinho11. Assim, os TTFields (Optune®) agora são aprovados pela FDA para uso em GBM recém-diagnosticados e recorrentes.

Em conclusão, apesar da melhora na OS após a introdução de TTFields no padrão de atendimento para pacientes com GBM recém-diagnosticados, a sobrevida da maioria dos pacientes permanece baixa. Portanto, novos tratamentos, bem como estratégias para maximizar o benefício das terapias atualmente disponíveis são necessários.

DESENHO DO ESTUDO Será realizado um estudo principal prospectivo, controlado aleatoriamente em 60 pacientes (randomizados em uma proporção de 1:1). Pacientes com GBM confirmado histologicamente serão randomizados após cirurgia de citorredução ou biópsia para RT com TMZ e TTFields concomitantes (200 kHz) por 6 semanas seguidos por até 24 meses de TMZ de manutenção em combinação com TTFields (braço experimental) ou RT com concomitante TMZ sozinho seguido por quimioterapia de manutenção com TMZ em combinação com TTFields (controle). O endpoint primário será a taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses (PFS12). O tamanho da amostra foi escolhido com base no teste Exato para proporção (Ver XX Considerações Estatísticas). Resumindo, para detectar um PFS12 de 46,5% em pacientes tratados com RT/TMZ/TTFields seguidos de TMZ+TTFields de manutenção, em comparação com os 29,4% calculados no braço experimental EF-14 de pacientes tratados apenas com RT/TMZ seguidos por TMZ+TTFields de manutenção, um tamanho de amostra de 60 pacientes randomizados em uma proporção de 1:1 (30 pacientes em cada braço) é necessário para atingir um poder de 80% no nível alfa bilateral de 0,05 usando o teste Exato para proporção .

O seguinte será considerado progressão da doença (com base nos critérios RANO; Tab D):

1. Aumento de 25% ou mais nas lesões realçadas, apesar da dose estável ou crescente de esteroides
2. Aumento (significativo) nas lesões FLAIR/T2W sem realce, não atribuível a outras causas não tumorais
3. Qualquer nova progressão de lesões suspeita de uma avaliação clínica do paciente precisará ser confirmada radiologicamente usando uma ressonância magnética. Os critérios não serão aplicados em caso de suspeita de pseudoprogressão, a menos que o tumor continue a crescer.