NovoTTF-200A tillsammans med strålbehandling och temozolomid hos patienter med nyligen diagnostiserad GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastom (GBM), en malign form av astrocytom, är den vanligaste primära intrakraniella neoplasmen hos vuxna2. Incidensen av GBM ökar stadigt över 45 års ålder med en prevalens på cirka 7500 fall i USA. Trots många försök att förbättra resultatet för patienter med GBM, 3-årsöverlevnaden för patienter som behandlats med maximal kirurgisk resektion när det är möjligt, 60 Gy strålbehandling (RT) tillsammans med samtidig temozolomid (TMZ) (RT/TMZ), följt av underhåll ( adjuvans) TMZ under 6 månader var endast 6 % med medianöverlevnad på 14,6 månader1. I en prospektiv fas 3-studie ökade tillägget av TTFields (200 kHz) till underhållstemozolomid medianöverlevnaden för patienter som ingick i studien efter RT/TMZ till 20,9 månader, jämfört med 16,0 månader endast i gruppen med enbart temozolomid (HR) 0,63, 95% Cl, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields är en ny behandlingsmodalitet för behandling av maligna tumörer som även kallas den fjärde modaliteten för cancerbehandling förutom kirurgi, strålbehandling och kemoterapi. Prekliniska studier3-9 har visat att denna behandlingsmodalitet effektivt hämmar tillväxten av experimentella tumörer både in vitro och in vivo utan några systemiska biverkningar. Storskaliga kliniska fas III-studier har validerat säkerheten och effekten av TTFields hos patienter med återkommande och nydiagnostiserade glioblastom10,11. TTFields har nu godkänts som standardbehandling för GBM av de flesta tillsynsmyndigheter runt om i världen och dess tillämpning ökar stadigt över hela världen.

Standardbehandling av GBM

Den för närvarande accepterade standardbehandlingen av nydiagnostiserad GBM baseras på: kirurgisk resektion i den omfattning som är säkert möjlig följt av RT med samtidig TMZ, följt av adjuvant TMZ-kemoterapi i kombination med TTFields. Var och en av dessa behandlingar beskrivs kortfattat nedan:

1. Kirurgisk resektion - Behandling av patienter med GBM består vanligtvis av tumörresektion (i den utsträckning det är säkert möjligt) eller diagnostisk biopsi.
2. Strålbehandling (RT) - Postkirurgisk RT förbättrar överlevnaden, men även med maximal behandling är överlevnaden efter enbart RT fortfarande begränsad till cirka ett år1.

3. Temozolomide (TMZ) - Samtidig TMZ-kemoterapi under RT och adjuvant (underhåll) TMZ under 6 cykler har visat sig signifikant förbättra överlevnaden (HR 0,63). Denna kombinerade behandling anses vara standardvården.

   1. Enligt TMZ (Temodar®, Temodal®) bipacksedel fördröjer adjuvant TMZ-behandling sjukdomsprogression (från 5 till 6,9 månader) och förbättrar den totala överlevnaden (från 12,1 till 14,6 månader)1.
   2. I RTOG0525/EORTC Intergroup-studien där patienter randomiserades efter slutet av TMZ/RT (liknande EF-14-studien), var progressionsfri överlevnad också endast 6-7 månader (uppskattad från kurva)12

4. GLIADEL™ Wafers i kombination med kirurgisk resektion - Gliadel™ Wafers levererar karmustin (BCNU) direkt till bädden av den resekerade tumören. Gliadel har godkänts för GBM efter kirurgisk resektion, baserat på försök utförda innan TMZ-terapi etablerades13.

   a. Bipacksedeln visar att Gliadel™ för nydiagnostiserad GBM ökade medianöverlevnaden från 11,6 till 13,9 månader jämfört med placebo. Progressionsfri överlevnad med Gliadel™ wafers har rapporterats som 5,9 månader27. Inga prospektiva data för Gliadel™ i kombination med TMZ har rapporterats.

5. TTFields - Kliniska prövningar av TTFields har visat sig säkra och effektiva hos patienter med återkommande och nydiagnostiserade GBM. Median OS i den storskaliga kliniska fas III-studien på nyligen diagnostiserade GBM-patienter (EF-14) var 20,9 månader i TTFields plus TMZ-gruppen jämfört med 16 månader i enbart TMZ-gruppen11. Följaktligen är TTFields (Optune®) nu FDA-godkända för användning i nydiagnostiserade och återkommande GBM.

Sammanfattningsvis, trots förbättringen av OS efter införandet av TTFields i standardvården för nyligen diagnostiserade GBM-patienter, är överlevnaden för de flesta patienter fortfarande dålig. Därför behövs nya behandlingar, såväl som strategier för att maximera nyttan av för närvarande tillgängliga behandlingar.

STUDIEDESIGN En prospektiv, slumpmässigt kontrollerad pivotal studie kommer att genomföras på 60 patienter (randomiserad i förhållandet 1:1). Patienter med histologiskt bekräftad GBM kommer att randomiseras efter debulking kirurgi eller biopsi till antingen RT med samtidig TMZ och TTFields (200 kHz) i 6 veckor följt av upp till 24 månaders underhåll TMZ i kombination med TTFields (experimentell arm), eller RT med samtidig TMZ enbart följt av underhåll TMZ kemoterapi i kombination med TTFields (kontroll). Det primära effektmåttet kommer att vara progressionsfri överlevnad efter 12 månader (PFS12). Urvalsstorleken valdes baserat på Exakt-testet för proportion (se XX Statistiska överväganden). Kort sagt, för att upptäcka en PFS12 på 46,5 % hos patienter som behandlats med RT/TMZ/TTFields följt av underhålls-TMZ+TTFields, följs jämfört med de 29,4 % beräknade från EF-14-experimentarmen av patienter som behandlats med RT/TMZ enbart. genom underhåll TMZ+TTFields krävs en provstorlek på 60 patienter randomiserade i förhållandet 1:1 (30 patienter i varje arm) för att uppnå en kraft på 80 % på dubbelsidig alfanivå på 0,05 med Exact-testet för proportioner .

Följande kommer att betraktas som sjukdomsprogression (baserat på RANO-kriterierna; flik D):

1. 25 % eller mer ökning av förstärkande lesioner trots stabil eller ökande steroiddos
2. Ökning (signifikant) av icke-förstärkande FLAIR/T2W-lesioner, som inte kan tillskrivas andra icke-tumörorsaker
3. Alla nya lesioner Progression som misstänks från en klinisk utvärdering av patienten kommer att behöva bekräftas radiologiskt med hjälp av en MRT-skanning. Kriterierna kommer inte att tillämpas vid misstänkt pseudoprogression, om inte tumören fortsätter att växa.