NovoTTF-200A razem z radioterapią i temozolomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastoma (GBM), złośliwa postać gwiaździaka, jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wewnątrzczaszkowym u dorosłych2. Częstość występowania GBM stale wzrasta powyżej 45 roku życia z częstością około 7500 przypadków w USA. Pomimo licznych prób poprawy rokowania chorych na GBM, 3-letnie przeżycie chorych leczonych maksymalną resekcją chirurgiczną, o ile to możliwe, radioterapią 60 Gy (RT) łącznie z temozolomidem (TMZ) (RT/TMZ), a następnie leczeniem podtrzymującym ( adiuwant) TMZ przez 6 miesięcy wynosił tylko 6%, przy medianie przeżycia wynoszącej 14,6 miesiąca1. W prospektywnym badaniu fazy 3 dodanie pola TTFields (200 kHz) do terapii podtrzymującej temozolomidem zwiększyło medianę całkowitego przeżycia pacjentów włączonych do badania po RT/TMZ do 20,9 miesiąca, w porównaniu z 16,0 miesiącami tylko w grupie otrzymującej sam temozolomid (HR , 0,63;95% CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields to nowa metoda leczenia nowotworów złośliwych, która jest również określana jako czwarta metoda leczenia raka obok operacji, radioterapii i chemioterapii. Badania przedkliniczne3-9 wykazały, że ta metoda leczenia skutecznie hamuje wzrost eksperymentalnych guzów zarówno in vitro, jak i in vivo, bez żadnych ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Zakrojone na szeroką skalę badania kliniczne III fazy potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność TTFields u pacjentów z nawracającym i nowo zdiagnozowanym glejakiem10,11. TTFields został zatwierdzony jako standardowe leczenie GBM przez większość agencji regulacyjnych na całym świecie, a jego zastosowanie stale rośnie na całym świecie.

Standardowe leczenie GBM

Obecnie przyjęte standardowe leczenie nowo rozpoznanego GBM opiera się na: resekcji chirurgicznej w zakresie, w jakim jest to bezpiecznie wykonalne, następnie RT z jednoczesnym podaniem TMZ, a następnie uzupełniającej chemioterapii TMZ w skojarzeniu z TTFields. Każdy z tych zabiegów został pokrótce opisany poniżej:

1. Resekcja chirurgiczna - Leczenie pacjentów z GBM zwykle polega na resekcji guza (w zakresie, w jakim jest to bezpiecznie wykonalne) lub biopsji diagnostycznej.
2. Radioterapia (RT) — pooperacyjna RT poprawia przeżycie, chociaż nawet przy maksymalnym leczeniu przeżycie po samej RT jest nadal ograniczone do około jednego roku1.

3. Temozolomid (TMZ) — wykazano, że jednoczesne stosowanie chemioterapii TMZ podczas RT i adiuwantowej (podtrzymującej) TMZ przez 6 cykli znacząco poprawia przeżywalność (HR 0,63). Ta łączona metoda leczenia jest uważana za standard opieki.

   1. Według ulotki dołączonej do opakowania TMZ (Temodar®, Temodal®) leczenie uzupełniające TMZ opóźnia progresję choroby (z 5 do 6,9 miesiąca) i poprawia przeżycie całkowite (z 12,1 do 14,6 miesiąca)1.
   2. W badaniu RTOG0525/EORTC Intergroup, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni po zakończeniu TMZ/RT (podobnie jak w badaniu EF-14), przeżycie wolne od progresji również wyniosło zaledwie 6-7 miesięcy (szacowane na podstawie krzywej)12

4. Płytki GLIADEL™ w połączeniu z resekcją chirurgiczną - Płytki Gliadel™ dostarczają karmustynę (BCNU) bezpośrednio do łożyska wyciętego guza. Gliadel został zatwierdzony do GBM po resekcji chirurgicznej na podstawie badań przeprowadzonych przed wprowadzeniem terapii TMZ13.

   A. Ulotka dołączona do opakowania wskazuje, że w przypadku nowo zdiagnozowanego GBM Gliadel™ zwiększył medianę przeżycia całkowitego z 11,6 do 13,9 miesiąca w porównaniu z placebo. Przeżycie wolne od progresji z płytkami Gliadel™ zostało zgłoszone jako 5,9 miesiąca27. Nie zgłoszono żadnych prospektywnych danych dotyczących stosowania preparatu Gliadel™ w skojarzeniu z TMZ.

5. TTFields — badania kliniczne wykazały, że TTFields jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów z nawracającym i nowo zdiagnozowanym GBM. Mediana OS w zakrojonym na szeroką skalę badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym GBM (EF-14) wyniosła 20,9 miesiąca w grupie otrzymującej TTFields plus TMZ w porównaniu z 16 miesiącami w grupie otrzymującej sam TMZ11. W związku z tym, TTFields (Optune®) są teraz zatwierdzone przez FDA do stosowania w nowo zdiagnozowanym i nawracającym GBM.

Podsumowując, pomimo poprawy OS po wprowadzeniu TTFields do standardu opieki nad nowo zdiagnozowanymi pacjentami z GBM, przeżywalność większości pacjentów pozostaje niska. Dlatego potrzebne są nowe metody leczenia, a także strategie maksymalizacji korzyści z obecnie dostępnych terapii.

PROJEKT BADANIA Prospektywne, losowo kontrolowane kluczowe badanie zostanie przeprowadzone na 60 pacjentach (randomizowanych w stosunku 1:1). Pacjenci z potwierdzonym histologicznie GBM zostaną losowo przydzieleni po zabiegu usunięcia masy lub biopsji do grupy RT z jednoczesnym podawaniem TMZ i pól TTFields (200 kHz) przez 6 tygodni, a następnie do 24 miesięcy leczenia podtrzymującego TMZ w skojarzeniu z TTFields (grupa eksperymentalna) lub RT z jednoczesnym Sam TMZ, a następnie chemioterapia podtrzymująca TMZ w połączeniu z TTFields (kontrola). Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby po 12 miesiącach (PFS12). Wielkość próby wybrano na podstawie dokładnego testu proporcji (patrz XX Uwagi statystyczne). Krótko mówiąc, w celu wykrycia PFS12 wynoszącego 46,5% u pacjentów leczonych RT/TMZ/TTFields, a następnie podtrzymujących TMZ+TTFields, w porównaniu z 29,4% obliczonymi na podstawie eksperymentalnej grupy EF-14 pacjentów leczonych samą RT/TMZ, a następnie przez konserwację TMZ+TTFields, wymagana jest próba licząca 60 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 1:1 (30 pacjentów w każdym ramieniu), aby osiągnąć moc 80% przy dwustronnym poziomie alfa równym 0,05 przy użyciu dokładnego testu proporcji .

Następujące czynniki zostaną uznane za progresję choroby (w oparciu o kryteria RANO; Tab D):

1. 25% lub więcej wzrost nasilających się zmian pomimo stabilnej lub zwiększającej się dawki sterydów
2. Wzrost (istotny) zmian FLAIR/T2W nienasilających się, których nie można przypisać innym przyczynom nienowotworowym
3. Wszelkie nowe zmiany chorobowe Progresja podejrzewana na podstawie oceny klinicznej pacjenta będzie musiała zostać potwierdzona radiologicznie za pomocą badania MRI. Kryteria nie będą miały zastosowania w przypadku podejrzenia pseudoprogresji, chyba że guz nadal rośnie.