NovoTTF-200A yhdessä sädehoidon ja temotsolomidin kanssa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastooma (GBM), astrosytooman pahanlaatuinen muoto, on yleisin primaarinen kallonsisäinen kasvain aikuisilla2. GBM:n ilmaantuvuus kasvaa tasaisesti yli 45-vuotiailla, ja sen esiintyvyys on noin 7500 tapausta Yhdysvalloissa. Huolimatta lukuisista yrityksistä parantaa GBM-potilaiden hoitotuloksia, potilaiden 3 vuoden eloonjäämisaika maksimaalisella kirurgisella resektiolla, kun se on mahdollista, 60 Gy:n sädehoitoa (RT) yhdessä samanaikaisen temotsolomidin (TMZ) (RT/TMZ) kanssa, jota seuraa ylläpito ( adjuvantti) TMZ 6 kuukauden ajan oli vain 6 % ja mediaani elossaoloaika 14,6 kuukautta1. Prospektiivisessa vaiheen 3 tutkimuksessa TTFieldin (200 kHz) lisääminen temotsolomidin ylläpitoon lisäsi tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keskimääräistä eloonjäämisaikaa RT/TMZ:n jälkeen 20,9 kuukauteen verrattuna 16,0 kuukauteen pelkästään temotsolomidia saaneessa ryhmässä (HR). 0,63, 95 % CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields on uusi hoitomuoto pahanlaatuisten kasvainten hoitoon, jota kutsutaan myös syövän neljänneksi hoitomuodoksi leikkauksen, sädehoidon ja kemoterapian lisäksi. Prekliiniset tutkimukset 3-9 ovat osoittaneet, että tämä hoitomuoto estää tehokkaasti kokeellisten kasvainten kasvua sekä in vitro että in vivo ilman systeemisiä sivuvaikutuksia. Laajamittainen, vaiheen III kliiniset tutkimukset ovat validoineet TTFieldsin turvallisuuden ja tehon potilailla, joilla on uusiutuva ja äskettäin diagnosoitu glioblastooma10,11. Useimmat sääntelyvirastot ympäri maailmaa ovat nyt hyväksyneet TTFieldsin GBM:n standardihoidoksi, ja sen käyttö lisääntyy jatkuvasti maailmanlaajuisesti.

GBM:n standardihoito

Tällä hetkellä hyväksytty äskettäin diagnosoidun GBM:n standardihoito perustuu: kirurgiseen resektioon siinä määrin kuin se on turvallisesti mahdollista, sen jälkeen RT:n ja samanaikaisen TMZ:n kanssa, jota seuraa adjuvantti TMZ-kemoterapia yhdessä TTFieldsin kanssa. Jokainen näistä hoidoista on kuvattu lyhyesti alla:

1. Kirurginen resektio – GBM-potilaiden hoito koostuu yleensä kasvaimen resektiosta (sikäli kuin se on turvallisesti mahdollista) tai diagnostisesta biopsiasta.
2. Sädehoito (RT) - Leikkauksen jälkeinen RT parantaa eloonjäämistä, vaikka jopa maksimaalisella hoidolla eloonjääminen pelkän RT:n jälkeen rajoittuu edelleen noin yhteen vuoteen1.

3. Temotsolomidi (TMZ) - Samanaikainen TMZ-kemoterapia RT-aikana ja adjuvantti (ylläpito) TMZ 6 syklin ajan on osoittanut parantavan merkittävästi eloonjäämistä (HR 0,63). Tätä yhdistettyä hoitomuotoa pidetään hoidon standardina.

   1. TMZ:n (Temodar®, Temodal®) pakkausselosteen mukaan TMZ-adjuvanttihoito hidastaa taudin etenemistä (5 kuukaudesta 6,9 kuukauteen) ja parantaa kokonaiseloonjäämistä (12,1 kuukaudesta 14,6 kuukauteen)1.
   2. RTOG0525/EORTC Intergroup -tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin TMZ/RT-hoidon päätyttyä (samanlainen kuin EF-14-tutkimuksessa), myös taudin etenemisvapaa eloonjääminen oli vain 6–7 kuukautta (arvioitu käyrältä)12

4. GLIADEL™-kiekot yhdistettynä kirurgiseen resektioon – Gliadel™-kiekot kuljettavat karmustiinia (BCNU) suoraan leikatun kasvaimen pohjalle. Gliadel on hyväksytty GBM:hen kirurgisen resektion jälkeen ennen TMZ-hoidon aloittamista suoritettujen kokeiden perusteella13.

   a. Pakkausseloste osoittaa, että Gliadel™ lisäsi äskettäin diagnosoidun GBM:n keskimääräistä eloonjäämisaikaa 11,6 kuukaudesta 13,9 kuukauteen lumelääkkeeseen verrattuna. Etenemisvapaan eloonjäämisen Gliadel™-kiekot on raportoitu olevan 5,9 kuukautta27. Gliadel™-yhdistelmästä TMZ:n kanssa ei ole raportoitu tulevia tietoja.

5. TTFields – TTFieldsin kliiniset tutkimukset ovat osoittautuneet turvallisiksi ja tehokkaiksi potilailla, joilla on toistuva ja äskettäin diagnosoitu GBM. Mediaani OS laajamittaisessa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa vastadiagnoosoiduilla GBM-potilailla (EF-14) oli 20,9 kuukautta TTFields plus TMZ -ryhmässä vs. 16 kuukautta pelkkää TMZ-ryhmässä11. Näin ollen TTFields (Optune®) on nyt FDA:n hyväksymä käytettäväksi äskettäin diagnosoiduissa ja toistuvissa GBM:issä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että huolimatta käyttöjärjestelmän paranemisesta sen jälkeen, kun TTFields otettiin käyttöön vasta diagnosoitujen GBM-potilaiden hoitotasoon, useimpien potilaiden eloonjääminen on edelleen heikko. Siksi tarvitaan uusia hoitoja sekä strategioita, joilla maksimoidaan tällä hetkellä saatavilla olevien hoitojen hyöty.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Prospektiivinen, satunnaisesti kontrolloitu keskeinen tutkimus tehdään 60 potilaalla (satunnaistettu suhteessa 1:1). Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu GBM, satunnaistetaan debulking-leikkauksen tai biopsian jälkeen joko RT-hoitoon, jossa käytetään samanaikaista TMZ:tä ja TTFields-hoitoa (200 kHz) 6 viikon ajaksi, minkä jälkeen TMZ-hoitoa ylläpidetään enintään 24 kuukautta yhdessä TTFieldin kanssa (kokeellinen haara) tai RT-hoitoon samanaikaisen hoidon kanssa. TMZ yksin ja sen jälkeen ylläpito TMZ-kemoterapia yhdessä TTFieldsin kanssa (kontrolli). Ensisijainen päätetapahtuma on etenemisvapaa eloonjäämisaste 12 kuukauden kohdalla (PFS12). Otoskoko valittiin Exact-testin perusteella (katso XX Tilastolliset huomiot). Lyhyesti sanottuna 46,5 %:n PFS12:n havaitsemiseksi potilailla, joita hoidettiin RT/TMZ/TTFields-kentillä ja sen jälkeen ylläpitokentillä TMZ+TTFields, verrattuna 29,4 %:iin, joka laskettiin EF-14-kokeellisesta ryhmästä potilailla, joita hoidettiin pelkällä RT/TMZ-kentillä. TMZ+TTFields-ylläpitotoiminnolla 60 potilaan otoskoko, joka on satunnaistettu suhteessa 1:1 (30 potilasta kummassakin haarassa), vaaditaan 80 %:n tehon saavuttamiseksi kaksipuolisella alfatasolla 0,05 käyttäen Exact-testiä suhteelle. .

Seuraavia pidetään taudin etenemisenä (RANO-kriteerien perusteella; Tab D):

1. 25 % tai enemmän voimistuvien leesioiden lisääntyminen vakaasta tai kasvavasta steroidiannoksesta huolimatta
2. Ei-pahentavien FLAIR/T2W-leesioiden lisääntyminen (merkittävä), joka ei johdu muista ei-kasvainsyistä
3. Kaikki uudet leesiot Potilaan kliinisen arvioinnin perusteella epäilty eteneminen on vahvistettava radiologisesti MRI-skannauksella. Kriteereitä ei sovelleta, jos epäillään pseudoprogressiota, ellei kasvain jatka kasvuaan.