NovoTTF-200A associé à la radiothérapie et au témozolomide chez les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué (NovoTTF-200A)

Le glioblastome (GBM), une forme maligne d'astrocytome, est le néoplasme intracrânien primitif le plus fréquent chez l'adulte2. L'incidence du GBM augmente régulièrement au-delà de 45 ans avec une prévalence d'environ 7500 cas aux États-Unis. Malgré de nombreuses tentatives pour améliorer les résultats des patients atteints de GBM, la survie à 3 ans des patients traités avec une résection chirurgicale maximale lorsque cela est possible, une radiothérapie (RT) de 60 Gy associée au témozolomide (TMZ) (RT/TMZ), suivie d'un traitement d'entretien ( adjuvant) TMZ pendant 6 mois n'était que de 6 % avec une survie médiane de 14,6 mois1. Dans un essai prospectif de phase 3, l'ajout de TTFields (200 kHz) au témozolomide d'entretien a augmenté la survie globale médiane des patients inclus dans l'étude après RT/TMZ à 20,9 mois, contre 16,0 mois seulement dans le groupe témozolomide seul (HR , 0,63 ; IC à 95 %, 0,53-0,76 ; P < 0,001).

Les TTFields sont une nouvelle modalité de traitement pour le traitement des tumeurs malignes qui est également appelée la quatrième modalité de traitement du cancer en plus de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Des études précliniques3-9 ont montré que cette modalité de traitement inhibe efficacement la croissance de tumeurs expérimentales à la fois in vitro et in vivo sans aucun effet secondaire systémique. Des études cliniques de phase III à grande échelle ont validé l'innocuité et l'efficacité de TTFields chez les patients atteints de glioblastome récurrent et nouvellement diagnostiqué10,11. TTFields a maintenant été approuvé comme traitement standard pour le GBM par la plupart des organismes de réglementation du monde entier et son application ne cesse d'augmenter dans le monde entier.

Traitement standard du GBM

Le traitement standard actuellement accepté du GBM nouvellement diagnostiqué est basé sur : une résection chirurgicale dans la mesure du possible en toute sécurité, suivie d'une RT avec TMZ concomitant, suivie d'une chimiothérapie adjuvante TMZ en association avec TTFields. Chacun de ces traitements est brièvement décrit ci-dessous :

1. Résection chirurgicale - Le traitement des patients atteints de GBM consiste généralement en une résection tumorale (dans la mesure où cela est faisable en toute sécurité) ou une biopsie diagnostique.
2. Radiothérapie (RT) - La RT post-chirurgicale améliore la survie, bien que même avec un traitement maximal, la survie après RT seule soit encore limitée à environ un an1.

3. Témozolomide (TMZ) - La chimiothérapie concomitante au TMZ pendant la RT et le TMZ adjuvant (entretien) pendant 6 cycles ont montré une amélioration significative de la survie (HR 0,63). Ce traitement à modalités combinées est considéré comme la norme de soins.

   1. Selon la notice du TMZ (Temodar®, Temodal®), le traitement adjuvant au TMZ retarde la progression de la maladie (de 5 à 6,9 mois) et améliore la survie globale (de 12,1 à 14,6 mois)1.
   2. Dans l'essai intergroupe RTOG0525/EORTC où les patients ont été randomisés après la fin du TMZ/RT (similaire à l'essai EF-14), la survie sans progression n'était également que de 6 à 7 mois (estimée à partir de la courbe)12

4. Plaquettes GLIADEL™ en combinaison avec la résection chirurgicale - Les plaquettes Gliadel™ délivrent de la carmustine (BCNU) directement au lit de la tumeur réséquée. Gliadel a été approuvé pour le GBM après résection chirurgicale, sur la base d'essais réalisés avant la mise en place de la thérapie TMZ13.

   un. La notice indique que pour les GBM nouvellement diagnostiqués, Gliadel™ a augmenté la survie globale médiane de 11,6 à 13,9 mois par rapport au placebo. La survie sans progression avec les wafers Gliadel™ a été rapportée à 5,9 mois27. Aucune donnée prospective de Gliadel™ en association avec TMZ n'a été rapportée.

5. TTFields - Les essais cliniques de TTFields se sont avérés sûrs et efficaces chez les patients atteints de GBM récurrent et nouvellement diagnostiqué. La SG médiane dans l'étude clinique de phase III à grande échelle chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM (EF-14) était de 20,9 mois dans le groupe TTFields plus TMZ contre 16 mois dans le groupe TMZ seul11. En conséquence, TTFields (Optune®) est désormais approuvé par la FDA pour une utilisation dans les GBM nouvellement diagnostiqués et récurrents.

En conclusion, malgré l'amélioration de la SG suite à l'introduction de TTFields dans la norme de soins pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM, la survie de la plupart des patients reste médiocre. Par conséquent, de nouveaux traitements, ainsi que des stratégies pour maximiser les avantages des thérapies actuellement disponibles sont nécessaires.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Une étude pivot prospective contrôlée au hasard sera menée sur 60 patients (randomisés selon un rapport de 1:1). Les patients atteints de GBM confirmé histologiquement seront randomisés après une chirurgie de réduction ou une biopsie pour recevoir soit une RT avec TMZ et TTFields concomitants (200 kHz) pendant 6 semaines suivies d'un maximum de 24 mois de TMZ d'entretien en association avec TTFields (bras expérimental), soit une RT avec TMZ seul suivi d'une chimiothérapie d'entretien TMZ en association avec TTFields (contrôle). Le critère de jugement principal sera le taux de survie sans progression à 12 mois (PFS12). La taille de l'échantillon a été choisie sur la base du test exact de proportion (voir XX Considérations statistiques). En bref, afin de détecter une SSP12 de 46,5 % chez les patients traités par RT/TMZ/TTFields suivi de maintenance TMZ+TTFields, par rapport aux 29,4 % calculés à partir du bras expérimental EF-14 des patients traités par RT/TMZ seul suivi par maintenance TMZ+TTFields, un échantillon de 60 patients randomisés dans un rapport de 1:1 (30 patients dans chaque bras) est nécessaire pour atteindre une puissance de 80 % à un niveau alpha bilatéral de 0,05 en utilisant le test exact de proportion .

Les éléments suivants seront considérés comme une progression de la maladie (sur la base des critères RANO ; onglet D) :

1. Augmentation de 25 % ou plus des lésions rehaussées malgré une dose de stéroïdes stable ou croissante
2. Augmentation (significative) des lésions FLAIR/T2W non rehaussées, non attribuables à d'autres causes non tumorales
3. Toute nouvelle lésion La progression suspectée à partir d'une évaluation clinique du patient devra être confirmée radiologiquement à l'aide d'une IRM. Les critères ne seront pas appliqués en cas de suspicion de pseudo-progression, sauf si la tumeur continue de croître.