NovoTTF-200A вместе с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с недавно диагностированной ГБМ (NovoTTF-200A)

Глиобластома (GBM), злокачественная форма астроцитомы, является наиболее частым первичным внутричерепным новообразованием у взрослых2. Заболеваемость ГБМ неуклонно возрастает в возрасте старше 45 лет с распространенностью около 7500 случаев в США. Несмотря на многочисленные попытки улучшить исходы у пациентов с глиобластомой, 3-летняя выживаемость пациентов, получавших максимальную хирургическую резекцию, когда это возможно, лучевую терапию (ЛТ) 60 Гр вместе с сопутствующей терапией темозоломидом (ТМЗ) (ЛТ/ТМЗ) с последующей поддерживающей терапией. адъюванта) TMZ в течение 6 месяцев составил только 6% при медиане выживаемости 14,6 месяцев1. В проспективном исследовании фазы 3 добавление TTFields (200 кГц) к поддерживающему темозоломиду увеличило медиану общей выживаемости пациентов, включенных в исследование, после ЛТ/ТМЗ до 20,9 месяцев по сравнению с 16,0 месяцами только в группе, получавшей только темозоломид (HR). , 0,63, 95% ДИ, 0,53-0,76; Р < 0,001).

TTFields — это новый метод лечения злокачественных опухолей, который также называют четвертым методом лечения рака в дополнение к хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. Доклинические исследования3-9 показали, что этот метод лечения эффективно ингибирует рост экспериментальных опухолей как in vitro, так и in vivo без каких-либо системных побочных эффектов. Крупномасштабные клинические исследования фазы III подтвердили безопасность и эффективность TTFields у пациентов с рецидивирующей и недавно диагностированной глиобластомой10,11. В настоящее время TTFields одобрен в качестве стандартного лечения ГБМ большинством регулирующих органов по всему миру, и его применение во всем мире неуклонно растет.

Стандартное лечение ГБМ

Принятое в настоящее время стандартное лечение впервые диагностированной глиобластомы основано на хирургической резекции в той степени, в которой это безопасно, с последующей лучевой терапией с сопутствующим ТМЗ, с последующей адъювантной химиотерапией ТМЗ в сочетании с TTFields. Каждая из этих процедур кратко описана ниже:

1. Хирургическая резекция. Лечение пациентов с ГБМ обычно состоит из резекции опухоли (насколько это безопасно) или диагностической биопсии.
2. Лучевая терапия (ЛТ). Послеоперационная ЛТ улучшает выживаемость, хотя даже при максимальном лечении выживаемость после одной только ЛТ по-прежнему ограничена примерно одним годом1.

3. Темозоломид (ТМЗ). Сопутствующая химиотерапия ТМЗ во время лучевой терапии и адъювантная (поддерживающая) ТМЗ в течение 6 циклов значительно улучшают выживаемость (ОР 0,63). Этот комбинированный метод лечения считается стандартом лечения.

   1. Согласно инструкции по применению ТМЗ (Темодар®, Темодал®) адъювантное лечение ТМЗ замедляет прогрессирование заболевания (с 5 до 6,9 мес) и улучшает общую выживаемость (с 12,1 до 14,6 мес)1.
   2. В межгрупповом исследовании RTOG0525/EORTC, в котором пациенты были рандомизированы после окончания ТМЗ/ЛТ (аналогично исследованию EF-14), выживаемость без прогрессирования также составила всего 6-7 месяцев (оценка по кривой)12.

4. Вафли GLIADEL™ в сочетании с хирургической резекцией - Вафли Gliadel™ доставляют кармустин (BCNU) непосредственно в ложе резецированной опухоли. Глиадель был одобрен для лечения глиобластомы после хирургической резекции на основании исследований, проведенных до того, как была установлена ​​терапия ТМЗ13.

   а. На листке-вкладыше указано, что при недавно диагностированной ГБМ препарат Глиадел™ увеличивал медиану общей выживаемости с 11,6 до 13,9 месяцев по сравнению с плацебо. Сообщалось, что выживаемость без прогрессирования заболевания при использовании пластин Gliadel™ составляет 5,9 месяца27. Проспективных данных о применении Глиадела™ в сочетании с ТМЗ не поступало.

5. TTFields — Клинические испытания TTFields доказали свою безопасность и эффективность у пациентов с рецидивирующей и недавно диагностированной ГБМ. Медиана ОВ в крупномасштабном клиническом исследовании фазы III у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой (EF-14) составила 20,9 месяцев в группе TTFields плюс TMZ по сравнению с 16 месяцами в группе только TMZ11. Соответственно, TTFields (Optune®) в настоящее время одобрены FDA для использования при вновь диагностированной и рецидивирующей глиобластоме.

В заключение, несмотря на улучшение ОВ после включения TTFields в стандарт лечения пациентов с недавно диагностированной ГБ, выживаемость большинства пациентов остается низкой. Поэтому необходимы новые методы лечения, а также стратегии для максимизации пользы от доступных в настоящее время методов лечения.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Проспективное базовое исследование со случайным контролем будет проведено с участием 60 пациентов (рандомизированных в соотношении 1:1). Пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой будут рандомизированы после операции по уменьшению массы тела или биопсии либо в группу ЛТ с сопутствующим ТМЗ и TTFields (200 кГц) в течение 6 недель с последующим поддерживающим лечением ТМЗ в сочетании с TTFields (экспериментальная группа) до 24 месяцев, либо в ЛТ с сопутствующим Только TMZ с последующей поддерживающей химиотерапией TMZ в сочетании с TTFields (контроль). Первичной конечной точкой будет показатель выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев (ВБП12). Размер выборки был выбран на основе точного критерия пропорции (см. XX Статистические соображения). Короче говоря, для определения ВБП12 у пациентов, получавших RT/TMZ/TTFields с последующим поддерживающим лечением TMZ+TTFields, 46,5% по сравнению с 29,4%, рассчитанными по экспериментальной группе EF-14, у пациентов, получавших только RT/TMZ с последующим с помощью поддерживающего TMZ+TTFields размер выборки из 60 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1 (по 30 пациентов в каждой группе), требуется для достижения мощности 80% при двустороннем альфа-уровне 0,05 с использованием точного теста для пропорции .

Следующее будет считаться прогрессированием заболевания (на основе критериев RANO; вкладка D):

1. 25% или более усиление очагов поражения, несмотря на стабильную или увеличивающуюся дозу стероидов
2. Увеличение (значительное) неконтрастных поражений FLAIR/T2W, не связанное с другими неопухолевыми причинами
3. Любые новые очаги поражения, подозреваемые в клиническом обследовании пациента, должны быть подтверждены рентгенологически с помощью МРТ. Критерии не будут применяться в случае подозрения на псевдопрогрессирование, за исключением случаев, когда опухоль продолжает расти.