NovoTTF-200A spolu s radiační terapií a temozolomidem u pacientů s nově diagnostikovanou GBM (NovoTTF-200A)

Glioblastom (GBM), maligní forma astrocytomu, je nejčastější primární intrakraniální novotvar u dospělých2. Incidence GBM se neustále zvyšuje nad 45 let věku s prevalencí přibližně 7500 případů v USA. Navzdory četným pokusům zlepšit výsledky pacientů s GBM, 3leté přežití pacientů léčených maximální chirurgickou resekcí, pokud to bylo možné, 60 Gy radioterapií (RT) spolu s konkomitantní temozolomidem (TMZ) (RT/TMZ), následovanou udržovací ( adjuvant) TMZ po dobu 6 měsíců bylo pouze 6 % s mediánem přežití 14,6 měsíce1. V prospektivní studii fáze 3 zvýšilo přidání TTFields (200 kHz) k udržovací léčbě temozolomidem medián celkového přežití pacientů zařazených do studie po RT/TMZ na 20,9 měsíce ve srovnání s 16,0 měsíci pouze ve skupině léčené samotným temozolomidem (HR 0,63;95% CI, 0,53-0,76; P < 0,001).

TTFields jsou novou léčebnou modalitou pro léčbu maligních nádorů, která je také označována jako čtvrtá modalita léčby rakoviny vedle chirurgie, radiační terapie a chemoterapie. Preklinické studie 3-9 prokázaly, že tato léčebná modalita účinně inhibuje růst experimentálních nádorů in vitro i in vivo bez jakýchkoli systémových vedlejších účinků. Rozsáhlé klinické studie fáze III potvrdily bezpečnost a účinnost TTFields u pacientů s recidivujícím a nově diagnostikovaným glioblastomem10,11. TTFields byl nyní schválen jako standardní léčba GBM většinou regulačních agentur po celém světě a jeho aplikace se celosvětově neustále zvyšuje.

Standardní léčba GBM

V současnosti akceptovaná standardní léčba nově diagnostikované GBM je založena na: chirurgické resekci v bezpečně proveditelném rozsahu následované RT s konkomitantní TMZ, následovanou adjuvantní chemoterapií TMZ v kombinaci s TTFields. Každé z těchto ošetření je stručně popsáno níže:

1. Chirurgická resekce – Léčba pacientů s GBM obvykle spočívá v resekci tumoru (v míře bezpečně proveditelné) nebo v diagnostické biopsii.
2. Radioterapie (RT) – pooperační RT zlepšuje přežití, i když i při maximální léčbě je přežití po samotné RT stále omezeno na přibližně jeden rok1.

3. Temozolomid (TMZ) – Bylo prokázáno, že souběžná chemoterapie TMZ během RT a adjuvantní (udržovací) TMZ po dobu 6 cyklů významně zlepšuje přežití (HR 0,63). Tato kombinovaná léčba je považována za standard péče.

   1. Podle příbalového letáku TMZ (Temodar®, Temodal®) adjuvantní léčba TMZ oddaluje progresi onemocnění (z 5 na 6,9 měsíce) a zlepšuje celkové přežití (z 12,1 na 14,6 měsíce)1.
   2. Ve studii RTOG0525/EORTC Intergroup, kde byli pacienti randomizováni po ukončení TMZ/RT (podobně jako ve studii EF-14), bylo přežití bez progrese také pouze 6–7 měsíců (odhadem z křivky)12

4. GLIADEL™ Wafers v kombinaci s chirurgickou resekcí - Gliadel™ Wafers dodávají karmustin (BCNU) přímo do lůžka resekovaného nádoru. Gliadel byl schválen pro GBM po chirurgické resekci na základě studií provedených před zavedením terapie TMZ13.

   A. Příbalový leták uvádí, že u nově diagnostikované GBM zvýšil Gliadel™ medián celkového přežití z 11,6 na 13,9 měsíců ve srovnání s placebem. Přežití bez progrese s destičkami Gliadel™ bylo hlášeno jako 5,9 měsíce27. Nebyly hlášeny žádné prospektivní údaje o Gliadel™ v kombinaci s TMZ.

5. TTFields – Klinické testy TTFields se ukázaly jako bezpečné a účinné u pacientů s recidivující a nově diagnostikovanou GBM. Medián OS v rozsáhlé klinické studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s GBM (EF-14) byl 20,9 měsíce ve skupině TTFields plus TMZ vs. 16 měsíců ve skupině se samotným TMZ11. V souladu s tím jsou TTFields (Optune®) nyní schváleny FDA pro použití u nově diagnostikovaných a recidivujících GBM.

Závěrem lze říci, že navzdory zlepšení OS po zavedení TTFields do standardu péče o nově diagnostikované pacienty s GBM zůstává přežití většiny pacientů špatné. Proto jsou zapotřebí nové léčebné postupy a také strategie pro maximalizaci přínosu z aktuálně dostupných terapií.

NÁVRH STUDIE Prospektivní, náhodně kontrolovaná pivotní studie bude provedena na 60 pacientech (randomizovaných v poměru 1:1). Pacienti s histologicky potvrzeným GBM budou randomizováni po chirurgickém odstranění objemu nebo biopsii buď k RT se současným TMZ a TTFields (200 kHz) po dobu 6 týdnů, po kterých bude následovat až 24měsíční udržovací TMZ v kombinaci s TTFields (experimentální rameno), nebo RT se souběžným TMZ samotný následovaný udržovací chemoterapií TMZ v kombinaci s TTFields (kontrola). Primárním cílovým parametrem bude míra přežití bez progrese po 12 měsících (PFS12). Velikost vzorku byla zvolena na základě Přesného testu podílu (viz XX Statistické úvahy). Stručně řečeno, aby bylo možné detekovat PFS12 ve výši 46,5 % u pacientů léčených RT/TMZ/TTFields následovanou udržovací TMZ+TTFields, ve srovnání s 29,4 % vypočtenými z experimentálního ramene EF-14 pacientů léčených pouze RT/TMZ při udržování TMZ+TTFields je k dosažení síly 80 % při oboustranné hladině alfa 0,05 pomocí exaktního testu pro proporce potřeba velikost vzorku 60 pacientů randomizovaných v poměru 1:1 (30 pacientů v každé větvi). .

Následující bude považována za progresi onemocnění (na základě kritérií RANO; Tab D):

1. 25% nebo více zvýšení zvětšujících se lézí navzdory stabilní nebo zvyšující se dávce steroidů
2. Nárůst (významný) v nezvětšujících se FLAIR/T2W lézích, které nelze připsat jiným nenádorovým příčinám
3. Jakékoli nové léze Progrese suspektní z klinického hodnocení pacienta bude nutné radiologicky potvrdit pomocí MRI skenu. Kritéria nebudou použita v případě podezření na pseudoprogresi, pokud nádor nadále neroste.