NovoTTF-200A junto con radioterapia y temozolomida en pacientes con GBM recién diagnosticado (NovoTTF-200A)

El glioblastoma (GBM), una forma maligna de astrocitoma, es la neoplasia intracraneal primaria más común en adultos2. La incidencia de GBM aumenta constantemente por encima de los 45 años de edad con una prevalencia de aproximadamente 7500 casos en los EE. UU. A pesar de los numerosos intentos de mejorar el resultado de los pacientes con GBM, la supervivencia de 3 años de los pacientes tratados con resección quirúrgica máxima cuando sea factible, 60 Gy de radioterapia (RT) junto con temozolomida (TMZ) concomitante (RT/TMZ), seguida de mantenimiento ( adyuvante) TMZ durante 6 meses fue solo del 6 % con una mediana de supervivencia de 14,6 meses1. En un ensayo prospectivo de fase 3, la adición de TTFields (200 kHz) a la temozolomida de mantenimiento aumentó la mediana de supervivencia general de los pacientes inscritos en el estudio después de RT/TMZ a 20,9 meses, en comparación con 16,0 meses solo en el grupo de temozolomida sola (HR , 0,63, IC 95%, 0,53-0,76; p < 0,001).

Los TTFields son una modalidad de tratamiento novedosa para el tratamiento de tumores malignos que también se conoce como la cuarta modalidad de tratamiento del cáncer además de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Los estudios preclínicos3-9 han demostrado que esta modalidad de tratamiento inhibe eficazmente el crecimiento de tumores experimentales tanto in vitro como in vivo sin efectos secundarios sistémicos. Los estudios clínicos de fase III a gran escala han validado la seguridad y la eficacia de TTFields en pacientes con glioblastoma recurrente y recién diagnosticado10,11. TTFields ahora ha sido aprobado como un tratamiento estándar para GBM por la mayoría de las agencias reguladoras de todo el mundo y su aplicación está aumentando constantemente en todo el mundo.

Tratamiento estándar de GBM

El tratamiento estándar actualmente aceptado de GBM recién diagnosticado se basa en: resección quirúrgica en la medida de lo posible de forma segura seguida de RT con TMZ concomitante, seguida de quimioterapia adyuvante con TMZ en combinación con TTFields. A continuación se describe brevemente cada uno de estos tratamientos:

1. Resección quirúrgica: el tratamiento de los pacientes con GBM generalmente consiste en la resección del tumor (en la medida en que sea factible con seguridad) o una biopsia de diagnóstico.
2. Radioterapia (RT): la RT posquirúrgica mejora la supervivencia, aunque incluso con el tratamiento máximo, la supervivencia después de la RT sola sigue estando limitada a aproximadamente un año1.

3. Temozolomida (TMZ): se ha demostrado que la quimioterapia TMZ concomitante durante la RT y TMZ adyuvante (mantenimiento) durante 6 ciclos mejora significativamente la supervivencia (HR 0,63). Este tratamiento de modalidad combinada se considera el estándar de atención.

   1. Según el prospecto de TMZ (Temodar®, Temodal®), el tratamiento adyuvante con TMZ retrasa la progresión de la enfermedad (de 5 a 6,9 meses) y mejora la supervivencia global (de 12,1 a 14,6 meses)1.
   2. En el ensayo intergrupal RTOG0525/EORTC en el que los pacientes fueron aleatorizados después de finalizar TMZ/RT (similar al ensayo EF-14), la supervivencia libre de progresión también fue de solo 6-7 meses (estimada a partir de la curva)12

4. Obleas GLIADEL™ en combinación con resección quirúrgica: las obleas Gliadel™ administran carmustina (BCNU) directamente al lecho del tumor resecado. Gliadel ha sido aprobado para GBM después de la resección quirúrgica, según los ensayos realizados antes de que se estableciera la terapia con TMZ13.

   a. El prospecto indica que para GBM recién diagnosticado, Gliadel™ aumentó la mediana de supervivencia general de 11,6 a 13,9 meses en comparación con el placebo. Se ha informado que la supervivencia libre de progresión con obleas Gliadel™ es de 5,9 meses27. No se han informado datos prospectivos de Gliadel™ en combinación con TMZ.

5. TTFields: los ensayos clínicos de TTFields han demostrado ser seguros y eficaces en pacientes con GBM recurrente y recién diagnosticado. La mediana de SG en el estudio clínico de fase III a gran escala en pacientes con GBM recién diagnosticados (EF-14) fue de 20,9 meses en el grupo de TTFields más TMZ frente a 16 meses en el grupo de TMZ solo11. En consecuencia, los TTFields (Optune®) ahora están aprobados por la FDA para su uso en GBM recién diagnosticado y recurrente.

En conclusión, a pesar de la mejora en la SG luego de la introducción de TTFields en el estándar de atención para pacientes con GBM recién diagnosticados, la supervivencia de la mayoría de los pacientes sigue siendo baja. Por lo tanto, se necesitan nuevos tratamientos, así como estrategias para maximizar el beneficio de las terapias actualmente disponibles.

DISEÑO DEL ESTUDIO Se realizará un estudio pivotal prospectivo controlado aleatoriamente en 60 pacientes (aleatorizados en una proporción de 1:1). Los pacientes con GBM confirmado histológicamente serán aleatorizados después de una cirugía de reducción de masa o una biopsia para recibir RT con TMZ y TTFields concomitantes (200 kHz) durante 6 semanas, seguidos de hasta 24 meses de TMZ de mantenimiento en combinación con TTFields (brazo experimental), o RT con TMZ concomitante y TTFields (200 kHz) durante 6 semanas. TMZ solo seguido de quimioterapia de mantenimiento con TMZ en combinación con TTFields (control). El criterio principal de valoración será la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses (PFS12). El tamaño de la muestra se eligió con base en la prueba de proporción Exacta (Ver XX Consideraciones Estadísticas). En resumen, para detectar una PFS12 del 46,5 % en pacientes tratados con RT/TMZ/TTFields seguidos de TMZ+TTFields de mantenimiento, en comparación con el 29,4 % calculado a partir del brazo experimental EF-14 de pacientes tratados con RT/TMZ solo seguidos mediante el mantenimiento de TMZ+TTFields, se requiere un tamaño de muestra de 60 pacientes aleatorizados en una proporción de 1:1 (30 pacientes en cada brazo) para lograr una potencia del 80 % con un nivel alfa bilateral de 0,05 utilizando la prueba exacta de proporción .

Se considerará progresión de la enfermedad lo siguiente (basado en los criterios RANO; Pestaña D):

1. Aumento del 25% o más en las lesiones realzadas a pesar de una dosis de esteroides estable o creciente
2. Aumento (significativo) de lesiones FLAIR/T2W sin realce, no atribuible a otras causas no tumorales
3. Cualquier nueva progresión de las lesiones que se sospeche a partir de una evaluación clínica del paciente deberá confirmarse radiológicamente mediante una resonancia magnética. No se aplicarán los criterios en caso de sospecha de pseudoprogresión, salvo que el tumor siga creciendo.