NovoTTF-200A zusammen mit Strahlentherapie und Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM (NovoTTF-200A)

Das Glioblastom (GBM), eine bösartige Form des Astrozytoms, ist die häufigste primäre intrakranielle Neoplasie bei Erwachsenen2. Die Inzidenz von GBM nimmt über dem 45. Lebensjahr stetig zu und beträgt in den USA etwa 7500 Fälle. Trotz zahlreicher Versuche, das Ergebnis von Patienten mit GBM zu verbessern, ist die 3-Jahres-Überlebensrate von Patienten, die, wenn möglich, mit maximaler chirurgischer Resektion, 60-Gy-Strahlentherapie (RT) zusammen mit begleitendem Temozolomid (TMZ) (RT/TMZ) und anschließender Erhaltungstherapie behandelt wurden ( Adjuvans) TMZ für 6 Monate betrug nur 6 % mit einer mittleren Überlebenszeit von 14,6 Monaten1. In einer prospektiven Phase-3-Studie erhöhte die Zugabe von TTFields (200 kHz) zur Erhaltungstherapie mit Temozolomid das mittlere Gesamtüberleben der in die Studie aufgenommenen Patienten nach RT/TMZ auf 20,9 Monate, verglichen mit 16,0 Monaten nur in der Temozolomid-allein-Gruppe (HR). 0,63; 95 %-KI: 0,53–0,76; P < .001).

TTFields sind eine neuartige Behandlungsmodalität zur Behandlung bösartiger Tumoren, die neben Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie auch als vierte Modalität der Krebsbehandlung bezeichnet wird. Präklinische Studien3-9 haben gezeigt, dass diese Behandlungsmethode das Wachstum experimenteller Tumoren sowohl in vitro als auch in vivo wirksam hemmt, ohne dass es zu systemischen Nebenwirkungen kommt. Groß angelegte klinische Studien der Phase III haben die Sicherheit und Wirksamkeit von TTFields bei Patienten mit rezidivierendem und neu diagnostiziertem Glioblastom bestätigt10,11. TTFields wurde mittlerweile von den meisten Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt als Standardbehandlung für GBM zugelassen und seine Anwendung nimmt weltweit stetig zu.

Standardbehandlung von GBM

Die derzeit akzeptierte Standardbehandlung neu diagnostizierter GBM basiert auf einer chirurgischen Resektion, soweit sicher möglich, gefolgt von einer RT mit begleitender TMZ, gefolgt von einer adjuvanten TMZ-Chemotherapie in Kombination mit TTFields. Jede dieser Behandlungen wird im Folgenden kurz beschrieben:

1. Chirurgische Resektion – Die Behandlung von Patienten mit GBM besteht in der Regel aus einer Tumorresektion (soweit sicher möglich) oder einer diagnostischen Biopsie.
2. Strahlentherapie (RT) – Postoperative RT verbessert das Überleben, obwohl selbst bei maximaler Behandlung die Überlebenszeit nach RT allein immer noch auf etwa ein Jahr begrenzt ist1.

3. Temozolomid (TMZ) – Eine begleitende TMZ-Chemotherapie während der RT und adjuvantes (Erhaltungs-) TMZ über 6 Zyklen hat nachweislich das Überleben signifikant verbessert (HR 0,63). Diese kombinierte Behandlungsmodalität gilt als Standardbehandlung.

   1. Laut Packungsbeilage von TMZ (Temodar®, Temodal®) verzögert die adjuvante TMZ-Behandlung das Fortschreiten der Krankheit (von 5 auf 6,9 Monate) und verbessert das Gesamtüberleben (von 12,1 auf 14,6 Monate)1.
   2. In der Intergruppenstudie RTOG0525/EORTC, in der die Patienten nach dem Ende von TMZ/RT randomisiert wurden (ähnlich der EF-14-Studie), betrug das progressionsfreie Überleben ebenfalls nur 6–7 Monate (geschätzt anhand der Kurve)12

4. GLIADEL™ Wafers in Kombination mit chirurgischer Resektion – Gliadel™ Wafers liefern Carmustin (BCNU) direkt an das Bett des resezierten Tumors. Gliadel wurde für GBM nach chirurgischer Resektion zugelassen, basierend auf Studien, die vor Einführung der TMZ-Therapie durchgeführt wurden13.

   A. Aus der Packungsbeilage geht hervor, dass Gliadel™ bei neu diagnostiziertem GBM die mittlere Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu Placebo von 11,6 auf 13,9 Monate erhöhte. Das progressionsfreie Überleben mit Gliadel™-Wafern wurde mit 5,9 Monaten angegeben27. Es liegen keine prospektiven Daten zu Gliadel™ in Kombination mit TMZ vor.

5. TTFields – Klinische Studien mit TTFields haben sich bei Patienten mit rezidivierendem und neu diagnostiziertem GBM als sicher und wirksam erwiesen. Das mittlere OS in der groß angelegten klinischen Phase-III-Studie mit neu diagnostizierten GBM-Patienten (EF-14) betrug 20,9 Monate in der TTFields-plus-TMZ-Gruppe gegenüber 16 Monaten in der TMZ-allein-Gruppe11. Dementsprechend sind TTFields (Optune®) jetzt von der FDA für den Einsatz bei neu diagnostiziertem und wiederkehrendem GBM zugelassen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz der Verbesserung des OS nach der Einführung von TTFields in den Behandlungsstandard für neu diagnostizierte GBM-Patienten das Überleben der meisten Patienten weiterhin schlecht ist. Daher sind neue Behandlungen sowie Strategien zur Maximierung des Nutzens der derzeit verfügbaren Therapien erforderlich.

STUDIENDESIGN Eine prospektive, zufällig kontrollierte Zulassungsstudie wird an 60 Patienten durchgeführt (randomisiert im Verhältnis 1:1). Patienten mit histologisch bestätigtem GBM werden nach einer Debulking-Operation oder Biopsie randomisiert entweder einer RT mit begleitendem TMZ und TTFields (200 kHz) für 6 Wochen zugeteilt, gefolgt von einer bis zu 24-monatigen Erhaltungstherapie mit TMZ in Kombination mit TTFields (experimenteller Arm) oder einer RT mit gleichzeitiger Gabe TMZ allein, gefolgt von einer TMZ-Erhaltungschemotherapie in Kombination mit TTFields (Kontrolle). Der primäre Endpunkt wird die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Monaten (PFS12) sein. Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage des Exakten Anteilstests ausgewählt (siehe XX. Statistische Überlegungen). Kurz gesagt, um ein PFS12 von 46,5 % bei Patienten zu ermitteln, die mit RT/TMZ/TTFields und anschließender Erhaltungstherapie mit TMZ+TTFields behandelt wurden, verglichen mit den 29,4 %, die aus dem EF-14-Versuchsarm von Patienten berechnet wurden, die nur mit RT/TMZ behandelt wurden Gemäß der Erhaltungstherapie TMZ+TTFields ist eine Stichprobengröße von 60 im Verhältnis 1:1 randomisierten Patienten (30 Patienten in jedem Arm) erforderlich, um mit dem Exact-Test für Proportionen eine Trennschärfe von 80 % bei einem zweiseitigen Alpha-Wert von 0,05 zu erreichen .

Folgendes wird als Krankheitsprogression betrachtet (basierend auf den RANO-Kriterien; Tab. D):

1. 25 % oder mehr Anstieg der sich verstärkenden Läsionen trotz stabiler oder steigender Steroiddosis
2. Anstieg (signifikant) bei nicht-anreichernden FLAIR/T2W-Läsionen, die nicht auf andere nichttumorale Ursachen zurückzuführen sind
3. Alle neuen Läsionen, deren Fortschreiten aufgrund einer klinischen Untersuchung des Patienten vermutet wird, müssen radiologisch mithilfe einer MRT-Untersuchung bestätigt werden. Bei Verdacht auf Pseudoprogression werden die Kriterien nicht angewendet, es sei denn, der Tumor wächst weiter.