転移性去勢抵抗性前立腺癌患者における177Lu-PSMA-617療法とオラパリブ (LuPARP)

包含基準:

患者は、研究に参加するために次の基準をすべて満たす必要があります。

1. -患者は18歳以上でなければならず、書面によるインフォームドコンセントを提供している必要があります。
2. -神経内分泌または小細胞分化のない前立腺の組織学的に確認された腺癌。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが1以下（付録1を参照）。
4. 患者が化学療法に医学的に不適切であるとみなされない限り、患者は、ホルモン感受性または去勢抵抗性の設定のいずれかで、タキサン（ドセタキセル）化学療法の前のラインを少なくとも1つ受けていなければなりません。 患者がドセタキセル化学療法を 2 回受けている場合、これは 1 つのラインと見なされます。
5. 患者は第 2 世代の AR 標的薬剤で進行している必要があります (例: エンザルタミド、アビラテロンおよび/またはアパルタミド)。 第 2 世代の AR 標的薬剤の疾患進行の判定は、現地の治験責任医師によって行われます。

6. -患者は研究に参加するために進行性疾患を持っている必要があります。 これは、PCWG3 によって次のいずれかとして定義されています。

   • PSA進行：各測定間の間隔が1週間以上で、ベースライン測定から2つ以上のPSA値の上昇。 スクリーニング時の PSA 値は 10ng/ml 以上である必要があります。
   • -RECIST 1.1基準による軟部組織または内臓疾患の進行（付録2を参照）
   • 骨の進行: 骨スキャンで 2 つ以上の新しい病変 (付録 2)
7. -登録前の手術または放射線療法の完了から少なくとも3週間。 -手術または放射線療法による臨床的に関連する後遺症は、登録前にグレード1に改善されている必要があります。
8. -黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログ（アゴニストまたはアンタゴニスト）で維持された以前の外科的精巣摘除術または化学的去勢。 -以前に外科的去勢を受けていない患者は、現在、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログ（アゴニストまたはアンタゴニスト）療法を継続し、継続する意思がある必要があります 研究治療の期間中。
9. -登録前28日以内の血清テストステロンレベル≤50ng / dL（≤1.75nmol / L）。
10. 骨スキャンまたは CT スキャンのいずれかで記録された転移性疾患の画像証拠 (付録 2)。
11. 以前の前立腺癌ワクチン療法、放射線療法、全身療法、ジエチルスチルボエストロール（DES）または他のエストロゲン、ビカルタミド、フルタミドまたはニルタミドは、試験登録の28日前まで許可されています。 注: ビカルタミド、フルタミドまたはニルタミドは、登録後 4 週間以内に中止する必要があります。
12. 68Ga/18F-PSMA PET/CT での有意な PSMA アビディティは、疾患部位での SUVmax 15 の最小取り込み、および 10mm 以上の疾患部位での SUVmax > 10 として定義されます (より低い取り込みを説明する要因、例えば、 呼吸運動、再構成アーティファクト)。
13. -患者の平均余命は24週間以上でなければなりません。
14. 患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間、コンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります (許容される方法については、セクション 11.7.4 を参照してください)。
15. 患者は、治療を受けること、患者報告アウトカム（PRO）機器の完成を含む予定された評価を含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができなければなりません。

16. -患者は、次のように定義された、登録前28日以内に文書化された適切な骨髄、肝および腎機能を持っている必要があります。

    • -輸血とは無関係にヘモグロビン≥100 g / L（過去8週間に赤血球輸血なし）
    • 絶対好中球数≧1.5x109/L
    • 血小板 ≥ 150 x109/L
    • -総ビリルビン≤1.5 x正常値の上限（ULN） 既知のギルバート症候群の患者を除き、これは非抱合型ビリルビンに適用されます。
    • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）（SGOT）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）（SGPT） 肝転移の証拠がない場合はULNの2.5倍以下、または肝転移がある場合はULNの5倍以下。
    • アルブミン≧30g/L
    • 十分な腎機能: 患者は、Cockcroft-Gault 式を使用するか、付録 5 の 24 時間尿検査に基づいて推定されるクレアチニンクリアランスが 51 mL/分以上である必要があります。
17. PSMA イメージングによって容易にアクセスできる疾患があると見なされた患者は、スクリーニング時、併用療法後 (2 ～ 4 週間の任意の時点)、および疾患の進行時に、3 回の連続腫瘍生検に同意する必要があります。

除外基準:

患者は、研究に参加するための次の基準のいずれも満たしてはなりません。

1. -PSMA SUVmax < 10 で定義される低 PSMA 発現を伴う FDG 陽性の疾患部位。
2. -骨シンチグラフィーの「スーパースキャン」またはPSMA PETのびまん性骨髄浸潤によって定義される広範な骨髄疾患。
3. 脳転移または軟髄膜転移の既往歴または存在。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは、これの病歴がない場合は必要ありません。
4. -登録から3週間以内の手術または放射線療法（緩和的な理由を除く）。 患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
5. -事前に適切に治療され、臨床的に4週間以上安定していない限り、症候性または差し迫った臍帯圧迫のある患者。
6. -177Lu-PSMA、カバジタキセル、プラチナ、PARP阻害剤、ミトキサントロンまたはシクロホスファミドへの以前の曝露。
7. -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、制御不能な大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度での広範な間質性両側性肺疾患を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患-コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンまたは精神疾患/社会的状況は、研究への参加および/またはコンプライアンスを妨げる可能性があります。
8. -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性[有害事象の共通用語基準（CTCAE）≥グレード2]、脱毛症を除く。
9. -皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または24か月以内に再発する可能性が低い他の癌以外の、過去2年間の他の悪性腫瘍。
10. -間質性肺疾患または非感染性肺炎の既往歴。
11. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病を示唆する病歴または臨床的特徴を有する患者。
12. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、または研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
13. 研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓状態を示す安静時心電図 (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、QTcF 延長 > 500 ms、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群の患者。
14. -オラパリブまたはオラパリブの賦形剤に対する既知の過敏症。

15. 免疫不全患者、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV1/2）に対して血清学的に陽性であることが知られている患者。 病歴がある場合にのみ、これを確認する必要があります。 HIVに感染している（HIV1/2抗体陽性）患者は、以下の資格要件をすべて満たしている場合に参加できます。

    • 彼らは、この同じレジメンで過去6か月以内に少なくとも2回の検出不能なウイルス量の証拠がある抗レトロウイルスレジメンを受けている必要があります。最新の検出不能なウイルス負荷は、過去 12 週間以内でなければなりません。
    • -この同じ抗レトロウイルスレジメンで過去6か月間、CD4数が250細胞/μL以上である必要があり、過去2年間でCD4数が200細胞/μL未満であってはなりません。および/または化学療法による骨髄抑制。
    • 過去 6 か月間に化学療法を受けた患者の場合、化学療法中にウイルス量が検出されない限り、化学療法中に CD4 数が 250 細胞/μl 未満であっても許容されます。
    • 登録から 7 日以内にウイルス量が検出不能であり、CD4 数が 250 細胞/μL 以上である必要があります。
    • 彼らは現在、日和見感染症の予防療法を受けていてはならず、過去6か月以内に日和見感染症にかかっていてはなりません。

16. -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）。 病歴がある場合にのみ、これを確認する必要があります。

    • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
17. -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
18. 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、フェノバルビタールとエンザルタミドで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
19. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
20. -治験薬または別の全身療法による別の臨床研究への参加 過去3週間。