Terapia con 177Lu-PSMA-617 y olaparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (LuPARP)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad y debe haber dado su consentimiento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin diferenciación neuroendocrina o de células pequeñas.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 (ver Apéndice 1).
4. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia con taxanos (docetaxel), ya sea en el entorno sensible a las hormonas o resistente a la castración, a menos que se considere médicamente inadecuado para la quimioterapia. Si un paciente ha recibido quimioterapia con docetaxel dos veces, esto se considerará una línea.
5. Los pacientes deben haber progresado con un agente dirigido a AR de segunda generación (p. enzalutamida, abiraterona y/o apalutamida). El investigador local determinará la progresión de la enfermedad en el agente dirigido de AR de segunda generación.

6. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva para ingresar al estudio. PCWG3 define esto como cualquiera de los siguientes:

   • Progresión de PSA: mínimo de dos valores de PSA en aumento desde una medición inicial con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada medición. El valor de PSA en la selección debe ser ≥ 10 ng/ml.
   • Progresión de la enfermedad visceral o de tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice 2)
   • Progresión ósea: ≥ 2 nuevas lesiones en gammagrafía ósea (Anexo 2)
7. Al menos 3 semanas desde la finalización de la cirugía o radioterapia antes del registro. Cualquier secuela clínicamente relevante de la cirugía o radioterapia debe haber mejorado a grado 1 antes del registro.
8. Orquiectomía quirúrgica previa o castración química mantenida con un análogo (agonista o antagonista) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Los pacientes sin castración quirúrgica previa deben estar tomando y estar dispuestos a continuar la terapia con análogos (agonistas o antagonistas) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante la duración del tratamiento del estudio.
9. Niveles de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) dentro de los 28 días anteriores al registro.
10. Evidencia por imágenes de enfermedad metastásica documentada con gammagrafía ósea o tomografía computarizada (Apéndice 2).
11. Se permite el tratamiento previo con vacunas contra el cáncer de próstata, radioterapia, tratamientos sistémicos, dietilestilboestrol (DES) u otros estrógenos, bicalutamida, flutamida o nilutamida hasta 28 días antes del registro del ensayo. Nota: la bicalutamida, la flutamida o la nilutamida deben suspenderse dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
12. Avidez significativa de PSMA en 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definida como una captación mínima de SUVmax 15 en un sitio de enfermedad, y SUVmax > 10 en otros sitios de enfermedad ≥10 mm (a menos que esté sujeto a factores que expliquen una captación más baja, p. movimiento respiratorio, artefacto de reconstrucción).
13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 24 semanas.
14. Los pacientes deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte la sección 11.7.4 para conocer los métodos aceptables).
15. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, las evaluaciones programadas, incluida la finalización de los instrumentos de resultados informados por el paciente (PRO).

16. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de los 28 días anteriores al registro, definida como:

    • Hemoglobina ≥ 100 g/L independiente de transfusiones (sin transfusión de glóbulos rojos en las últimas 8 semanas)
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5x109/L
    • Plaquetas ≥ 150 x109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, en los que esto se aplica a la bilirrubina no conjugada.
    • Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN si no hay evidencia de metástasis hepática o ≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
    • Albúmina ≥ 30 g/L
    • Función renal adecuada: los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥ 51 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas al anexo 5).
17. Se requerirá que los pacientes que se consideren por imágenes de PSMA que tienen una enfermedad fácilmente accesible den su consentimiento para 3 biopsias de tumor en serie: en la selección, después del tratamiento combinado (en cualquier momento entre las semanas 2 y 4) y en caso de progresión de la enfermedad.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Sitio(s) de la enfermedad que son FDG positivos con baja expresión de PSMA definida por PSMA SUVmax < 10.
2. Enfermedad extensa de la médula definida por un "Super Scan" en la gammagrafía ósea o infiltración difusa de la médula en PSMA PET.
3. Historia previa o presencia de metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. No es necesaria una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales si no hay antecedentes clínicos de esta.
4. Cirugía o radioterapia en < 3 semanas desde el registro (excepto por motivos paliativos). Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
5. Pacientes con compresión medular sintomática o inminente, a menos que se hayan tratado adecuadamente de antemano y estén clínicamente estables durante ≥ 4 semanas.
6. Cualquier exposición previa a 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platinos, inhibidores de PARP, mitoxantrona o ciclofosfamida.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en alta resolución Tomografía computarizada (HRCT) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que probablemente impidan la participación y/o el cumplimiento en el estudio.
8. Toxicidades persistentes [Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) ≥ grado 2] causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
9. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores que no sean carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel u otros cánceres que probablemente no recurran dentro de los 24 meses.
10. Historia previa de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa.
11. Pacientes con antecedentes o características clínicas sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
12. Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral o con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
13. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT largo congénito.
14. Hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes de olaparib.

15. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1/2). Solo es necesario comprobarlo si existe una historia clínica. Los pacientes infectados por el VIH (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar si cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

    • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas.
    • Deben tener un recuento de CD4 ≥ 250 células/µl durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/µl durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el cáncer. y/o supresión de la médula ósea inducida por quimioterapia.
    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/µl durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
    • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 ≥ 250 células/µL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
    • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.

16. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C). Solo es necesario comprobarlo si existe una historia clínica.

    • El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
17. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
18. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y enzalutamida y de 3 semanas para otros agentes.
19. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
20. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación u otra terapia sistémica administrada en las últimas 3 semanas.