177Lu-PSMA-617 Terapi og Olaparib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (LuPARP)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at deltage i undersøgelsen:

1. Patienten skal være ≥ 18 år og skal have givet skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin eller småcelledifferentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1 (se bilag 1).
4. Patienter skal have haft mindst én tidligere linje med taxan (docetaxel) kemoterapi enten i den hormonfølsomme eller kastratresistente indstilling, medmindre patienten anses for medicinsk uegnet til kemoterapi. Hvis en patient har fået docetaxel kemoterapi to gange, vil dette blive betragtet som én linje.
5. Patienter skal have udviklet sig på et anden generations AR-målrettet middel (f.eks. enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid). Bestemmelse af sygdomsprogression på anden generation af AR-målrettet middel vil blive foretaget af den lokale efterforsker.

6. Patienter skal have fremadskridende sygdom for at komme ind i studiet. Dette er defineret af PCWG3 som en af ​​følgende:

   • PSA-progression: minimum to stigende PSA-værdier fra en baseline-måling med et interval på ≥ 1 uge mellem hver måling. PSA-værdien ved screening bør være ≥ 10ng/ml.
   • Progression af blødt væv eller visceral sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se bilag 2)
   • Knogleprogression: ≥ 2 nye læsioner på knoglescanning (bilag 2)
7. Mindst 3 uger efter afslutning af operation eller strålebehandling før registrering. Eventuelle klinisk relevante følgesygdomme fra operationen eller strålebehandlingen skal være forbedret til grad 1 før registrering.
8. Tidligere kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastration opretholdt på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter uden forudgående kirurgisk kastration skal i øjeblikket tage og villige til at fortsætte luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling under hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
9. Serum testosteronniveauer ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) inden for 28 dage før registrering.
10. Billeddannende tegn på metastatisk sygdom dokumenteret med enten knoglescanning eller CT-scanning (bilag 2).
11. Forudgående prostatacancervaccinebehandling, strålebehandling, systemisk behandling, diethylstilboestrol (DES) eller andre østrogener, bicalutamid, flutamid eller nilutamid er tilladt op til 28 dage før forsøgsregistrering. Bemærk: bicalutamid, flutamid eller nilutamid skal seponeres inden for 4 uger efter registrering.
12. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, defineret som en minimumsoptagelse af SUVmax 15 på et sygdomssted og SUVmax > 10 på andre sygdomssteder ≥10 mm (medmindre underlagt faktorer, der forklarer en lavere optagelse, f.eks. åndedrætsbevægelser, rekonstruktionsartefakt).
13. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 24 uger.
14. Patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også anvende en yderst effektiv form for prævention (se pkt. 11.7.4 for acceptable metoder).
15. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, planlagte vurderinger, herunder udfyldelse af Patient Reported Outcomes (PRO) instrumenter.

16. Patienterne skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 28 dage før registrering, defineret som:

    • Hæmoglobin ≥ 100 g/L uafhængig af transfusioner (ingen transfusion af røde blodlegemer i de sidste 8 uger)
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5x109/L
    • Blodplader ≥ 150 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, hvor dette gælder for det ukonjugerede bilirubin.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, hvis der ikke er tegn på levermetastaser eller ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tilstrækkelig nyrefunktion: Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥ 51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest til appendiks 5).
17. Patienter, som ved PSMA-billeddiagnostik vurderes at have let tilgængelig sygdom, skal give samtykke til 3 serielle tumorbiopsier - ved screening, efter kombinationsbehandling (på ethvert tidspunkt mellem uge 2-4) og i tilfælde af sygdomsprogression.

Ekskluderingskriterier:

Patienter må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier for adgang til studiet:

1. Sygdomssteder, der er FDG-positive med lav PSMA-ekspression defineret ved PSMA SUVmax < 10.
2. Omfattende marvsygdom defineret ved en "Super Scan" på knoglescintigrafi eller diffus marvsinfiltration på PSMA PET.
3. Tidligere historie eller tilstedeværelse af hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet, hvis der ikke er nogen klinisk historie om dette.
4. Operation eller strålebehandling inden for < 3 uger efter registrering (undtagen af ​​palliative årsager). Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
5. Patienter med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile i ≥ 4 uger.
6. Enhver tidligere eksponering for 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platin, PARP-hæmmere, mitoxantron eller cyclophosphamid.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning Computertomografi (HRCT) scanning eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der sandsynligvis vil hæmme deltagelse og/eller compliance i undersøgelsen.
8. Vedvarende toksicitet [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ grad 2] forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci.
9. Andre maligniteter inden for de foregående 2 år, bortset fra basalcelle- eller pladecellekarcinomer i hud eller andre kræftformer, der sandsynligvis ikke opstår igen inden for 24 måneder.
10. Tidligere historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Patienter med en historie eller kliniske træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.
12. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, eller med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
13. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt QT-syndrom.
14. Kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i olaparib.

15. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV1/2). Behøver kun at kontrollere dette, hvis der er en klinisk historie. HIV-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, hvis de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

    • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger.
    • De skal have et CD4-tal ≥ 250 celler/µl i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/µl i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev anset for at være relateret til kræften og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression.
    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/µl under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kemoterapi.
    • De skal have en upåviselig viral belastning og et CD4-tal ≥ 250 celler/µL inden for 7 dage efter tilmelding.
    • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder.

16. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C). Behøver kun at kontrollere dette, hvis der er en klinisk historie.

    • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
17. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
18. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og enzalutamid og 3 uger for andre midler.
19. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
20. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt eller anden systemisk terapi administreret inden for de sidste 3 uger.