177Lu-PSMA-617 -hoito ja olaparibi potilailla, joilla on metastasoitunut kastraatioresistentti eturauhassyöpä (LuPARP)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

1. Potilaan on oltava ≥ 18-vuotias ja hänen on oltava kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman neuroendokriinista tai piensolujen erilaistumista.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1 (katso liite 1).
4. Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi taksaani (docetakseli) kemoterapiasarja joko hormoniherkässä tai kastraattiresistentissä ympäristössä, ellei potilasta katsota lääketieteellisesti sopimattomaksi kemoterapiaan. Jos potilas on saanut dosetakselikemoterapiaa kahdesti, tätä pidetään yhtenä rivinä.
5. Potilaiden on täytynyt saada toisen sukupolven AR-kohdennettu lääke (esim. enzalutamidi, abirateroni ja/tai apalutamidi). Paikallinen tutkija määrittää taudin etenemisen toisen sukupolven AR-kohdeaineella.

6. Potilailla on oltava etenevä sairaus tutkimukseen pääsyä varten. PCWG3 määrittelee tämän joksikin seuraavista:

   • PSA:n eteneminen: vähintään kaksi nousevaa PSA-arvoa perusmittauksesta ≥ 1 viikon välein kunkin mittauksen välillä. PSA-arvon tulee seulonnassa olla ≥ 10 ng/ml.
   • Pehmytkudosten tai sisäelinten sairauden eteneminen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti (katso liite 2)
   • Luun eteneminen: ≥ 2 uutta vauriota luukuvauksessa (Liite 2)
7. Vähintään 3 viikkoa leikkauksen tai sädehoidon päättymisestä ennen ilmoittautumista. Kaikkien leikkauksen tai sädehoidon kliinisesti merkittävien seurausten on oltava parantuneet tasolle 1 ennen rekisteröintiä.
8. Aiempi kirurginen orkiektomia tai kemiallinen kastraatio, jota on ylläpidetty luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogilla (agonisti tai antagonisti). Potilaiden, joilla ei ole aiempaa kirurgista kastraatiota, on käytävä parhaillaan luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogia (agonisti tai antagonisti) ja oltava valmiita jatkamaan hoitoa koko tutkimushoidon ajan.
9. Seerumin testosteronitasot ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/L) 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
10. Kuvaustodisteet metastaattisesta taudista, joka on dokumentoitu joko luukuvauksella tai CT-skannauksella (Liite 2).
11. Aiempi eturauhassyövän rokotehoito, sädehoito, systeemiset hoidot, dietyylistilboestrol (DES) tai muut estrogeenit, bikalutamidi, flutamidi tai nilutamidi ovat sallittuja enintään 28 päivää ennen tutkimusrekisteröintiä. Huomautus: bikalutamidin, flutamidin tai nilutamidin käyttö on lopetettava 4 viikon kuluessa rekisteröinnistä.
12. Merkittävä PSMA-aviditeetti 68Ga/18F-PSMA PET/CT:ssä, joka määritellään SUVmax 15:n vähimmäiskertymänä sairauskohdassa ja SUVmax:n > 10:n muissa sairauskohdissa ≥ 10 mm (ellei se ole riippuvainen tekijöistä, jotka selittävät pienemmän sisäänoton, esim. hengitysliikkeet, rekonstruktioartefakti).
13. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 24 viikkoa.
14. Potilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä (ks. hyväksytyt menetelmät kohdasta 11.7.4).
15. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon, ajoitetun arvioinnin, mukaan lukien potilasraportoitujen tulosten (PRO) instrumenttien suorittaminen.

16. Potilailla on oltava riittävä luuydin, maksan ja munuaisten toiminta, joka on dokumentoitu 28 päivää ennen rekisteröintiä, jotka määritellään seuraavasti:

    • Hemoglobiini ≥ 100 g/l verensiirroista riippumatta (ei punasolusiirtoa viimeisen 8 viikon aikana)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5x109/l
    • Verihiutaleet ≥ 150 x 109/l
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kun tämä koskee konjugoimatonta bilirubiinia.
    • Aspartaattitransaminaasi (AST) (SGOT) ja alaniinitransaminaasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, jos maksametastaaseista ei ole näyttöä, tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
    • Albumiini ≥ 30 g/l
    • Riittävä munuaisten toiminta: potilaiden kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan ≥ 51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai liitteen 5 24 tunnin virtsatestin perusteella).
17. Potilaiden, joilla PSMA-kuvantamisen todetaan olevan helposti saatavilla oleva sairaus, on suostuttava kolmeen sarjaan kuuluvaan kasvainbiopsiaan - seulonnassa, yhdistelmähoidon jälkeen (milloin tahansa viikkojen 2–4 välillä) ja taudin etenemisen yhteydessä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista tutkimukseen pääsyn kriteereistä:

1. Sairauskohta(t), jotka ovat FDG-positiivisia ja joilla on alhainen PSMA-ekspressio, jonka määrittelee PSMA SUVmax < 10.
2. Laaja luuydinsairaus, joka määritellään "Super Scan":lla luun tuiketutkimuksessa tai hajaytimen infiltraatiolla PSMA PET:llä.
3. Aikaisempi aivojen etäpesäkkeiden tai leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden esiintyminen. Skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei vaadita, jos tätä ei ole kliinistä historiaa.
4. Leikkaus tai sädehoito < 3 viikon sisällä rekisteröinnistä (paitsi palliatiivisista syistä). Potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
5. Potilaat, joilla on oireinen tai uhkaava napanuoran puristus, ellei niitä ole hoidettu asianmukaisesti etukäteen ja jotka ovat kliinisesti stabiileja ≥ 4 viikon ajan.
6. Kaikki aiempi altistuminen 177Lu-PSMA:lle, kabatsitakselille, platinalle, PARP-estäjille, mitoksantronille tai syklofosfamidille.
7. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, ylivoimainen onttolaskimo-oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkealla resoluutiolla Tietokonetomografia (HRCT) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka todennäköisesti estävät osallistumista ja/tai noudattamista tutkimukseen.
8. Pysyvät toksisuudet [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ aste 2], jotka johtuvat aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
9. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai muita syöpiä, jotka eivät todennäköisesti uusiudu 24 kuukauden kuluessa.
10. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva pneumoniitti.
11. Potilaat, joilla on myelodysplastiseen oireyhtymään / akuuttiin myelooiseen leukemiaan viittaavia tai kliinisiä piirteitä.
12. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä tai joilla on maha-suolikanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
13. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
14. Tunnettu yliherkkyys olaparibille tai jollekin olaparibin apuaineelle.

15. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV1/2). Tämä on tarkistettava vain, jos sinulla on kliininen historia. HIV-tartunnan saaneet (HIV1/2-vasta-ainepositiiviset) potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

    • Heidän on saatava antiretroviraalinen hoito, jossa on todisteita vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla. viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä.
    • Heidän CD4-määrän on oltava ≥ 250 solua/µl viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heillä ole ollut CD4-määrän < 200 solua/µl viimeisen 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän syöpään. ja/tai kemoterapian aiheuttama luuydinsuppressio.
    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisen 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/µl kemoterapian aikana on sallittu niin kauan kuin viruskuormia ei voitu havaita saman kemoterapian aikana.
    • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä ≥ 250 solua/µl 7 päivän sisällä rekisteröinnistä.
    • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla ollut opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana.

16. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. Hepatiitti B tai C). Tämä on tarkistettava vain, jos sinulla on kliininen historia.

    • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
17. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
18. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa fenobarbitaalilla ja entsalutamidilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
19. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
20. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella tai muulla systeemisellä hoidolla, jota on annettu viimeisen 3 viikon aikana.