Терапия 177Lu-PSMA-617 и олапариб у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (LuPARP)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Пациент должен быть ≥ 18 лет и должен предоставить письменное информированное согласие.
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной или мелкоклеточной дифференцировки.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1 (см. Приложение 1).
4. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии таксаном (доцетакселом) либо в гормоночувствительных, либо в кастрационно-резистентных условиях, за исключением случаев, когда пациент считается непригодным для химиотерапии с медицинской точки зрения. Если пациент прошел курс химиотерапии доцетакселом дважды, это будет считаться одной линией.
5. Пациенты должны были прогрессировать на таргетном агенте против АР второго поколения (например, энзалутамид, абиратерон и/или апалутамид). Определение прогрессирования заболевания на целевом агенте AR второго поколения будет проводиться местным исследователем.

6. Для включения в исследование пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание. Это определяется PCWG3 как любое из следующего:

   • Прогрессирование ПСА: как минимум два повышения значений ПСА по сравнению с исходным измерением с интервалом ≥ 1 недели между каждым измерением. Значение ПСА при скрининге должно быть ≥ 10 нг/мл.
   • Прогрессирование заболевания мягких тканей или внутренних органов в соответствии с критериями RECIST 1.1 (см. Приложение 2)
   • Прогрессирование костей: ≥ 2 новых очагов при сканировании костей (Приложение 2)
7. Не менее 3 недель после завершения операции или лучевой терапии до регистрации. Любые клинически значимые последствия хирургического вмешательства или лучевой терапии должны быть улучшены до степени 1 до регистрации.
8. Предшествующая хирургическая орхиэктомия или химическая кастрация, поддерживающая аналог лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) (агонист или антагонист). Пациенты без предшествующей хирургической кастрации должны в настоящее время принимать и желать продолжать терапию аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (агонисты или антагонисты) на протяжении всего периода лечения.
9. Уровень тестостерона в сыворотке ≤ 50 нг/дл (≤ 1,75 нмоль/л) в течение 28 дней до регистрации.
10. Визуальные доказательства метастатического заболевания, подтвержденные либо сканированием костей, либо компьютерной томографией (Приложение 2).
11. Предварительная терапия вакциной против рака предстательной железы, лучевая терапия, системная терапия, диэтилстилбоэстрол (DES) или другие эстрогены, бикалутамид, флутамид или нилутамид разрешены за 28 дней до регистрации в исследовании. Примечание: прием бикалутамида, флутамида или нилутамида необходимо прекратить в течение 4 недель после регистрации.
12. Значительная авидность PSMA на ПЭТ/КТ с 68Ga/18F-PSMA, определяемая как минимальное поглощение SUVmax 15 в очаге заболевания и SUVmax > 10 в других очагах заболевания ≥10 мм (если не учитывать факторы, объясняющие более низкое поглощение, например, дыхательные движения, артефакт реконструкции).
13. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 24 недель.
14. Пациенты должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (приемлемые методы см. в разделе 11.7.4).
15. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные оценки, включая заполнение инструментов, сообщающих о результатах пациентов (PRO).

16. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек, подтвержденную документально в течение 28 дней до регистрации, определяемую как:

    • Гемоглобин ≥ 100 г/л независимо от переливаний (отсутствие переливаний эритроцитарной массы за последние 8 недель)
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5x109/л
    • Тромбоциты ≥ 150 x 109/л
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, где это относится к неконъюгированному билирубину.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) и аланинтрансаминаза (АЛТ) (SGPT) ≤ 2,5 х ВГН, если нет признаков метастазов в печень, или ≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени.
    • Альбумин ≥ 30 г/л
    • Адекватная функция почек: у пациентов должен быть клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи согласно приложению 5).
17. Пациенты, у которых с помощью визуализации PSMA будет обнаружено легкодоступное заболевание, должны будут дать согласие на 3 серийные биопсии опухоли - при скрининге, после комбинированного лечения (в любое время между 2-4 неделями) и в случае прогрессирования заболевания.

Критерий исключения:

Пациенты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев для включения в исследование:

1. Место(я) заболевания, положительное по ФДГ, с низкой экспрессией PSMA, определяемой по PSMA SUVmax < 10.
2. Обширное поражение костного мозга, определяемое с помощью «Суперсканирования» при сцинтиграфии костей или диффузной инфильтрации костного мозга при ПСМА-ПЭТ.
3. Предыдущая история или наличие метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется, если в анамнезе этого нет.
4. Операция или лучевая терапия в течение < 3 недель после регистрации (за исключением паллиативных причин). Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
5. Пациенты с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, если они не получали надлежащего лечения заранее и клинически стабильны в течение ≥ 4 недель.
6. Любое предшествующее воздействие 177Lu-PSMA, кабазитаксела, препаратов платины, ингибиторов PARP, митоксантрона или циклофосфамида.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких в высоком разрешении. Компьютерная томография (КТВР) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут препятствовать участию и/или соблюдению требований в исследовании.
8. Стойкая токсичность [Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) ≥ степени 2], вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
9. Другие злокачественные новообразования в течение предыдущих 2 лет, кроме базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или других видов рака, рецидив которых маловероятен в течение 24 месяцев.
10. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита.
11. Пациенты с анамнезом или клиническими признаками, указывающими на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.
12. Пациенты, неспособные глотать лекарства, принимаемые перорально, или с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
13. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
14. Известная гиперчувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ олапариба.

15. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ 1/2). Только нужно проверить это, если есть история болезни. ВИЧ-инфицированные (положительные на антитела к ВИЧ1/2) пациенты могут участвовать, если они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

    • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель.
    • У них должно быть количество CD4 ≥ 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме и не должно быть количества CD4 < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с раком. и/или подавление костного мозга, вызванное химиотерапией.
    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
    • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 ≥ 250 клеток/мкл в течение 7 дней после включения.
    • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.

16. Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С). Только нужно проверить это, если есть история болезни.

    • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
17. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
18. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для фенобарбитала и энзалутамида и 3 недели для других препаратов.
19. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
20. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом или другой системной терапией, назначаемой в течение последних 3 недель.