Terapia com 177Lu-PSMA-617 e Olaparibe em Pacientes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (LuPARP)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para entrada no estudo:

1. O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade e deve ter fornecido consentimento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou de pequenas células.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1 (consulte o Apêndice 1).
4. Os pacientes devem ter feito pelo menos uma linha anterior de quimioterapia com taxano (docetaxel) no cenário sensível a hormônio ou resistente à castração, a menos que o paciente seja considerado clinicamente inadequado para quimioterapia. Se um paciente fez quimioterapia com docetaxel duas vezes, isso será considerado uma linha.
5. Os pacientes devem ter progredido em um agente direcionado a AR de segunda geração (por exemplo, enzalutamida, abiraterona e/ou apalutamida). A determinação da progressão da doença no agente alvo de AR de segunda geração será feita pelo investigador local.

6. Os pacientes devem ter doença progressiva para entrar no estudo. Isso é definido pelo PCWG3 como qualquer um dos seguintes:

   • Progressão do PSA: mínimo de dois valores crescentes de PSA a partir de uma medição de linha de base com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada medição. O valor de PSA na triagem deve ser ≥ 10ng/ml.
   • Progressão de tecido mole ou doença visceral de acordo com os critérios RECIST 1.1 (consulte o Apêndice 2)
   • Progressão óssea: ≥ 2 novas lesões na cintilografia óssea (Apêndice 2)
7. Pelo menos 3 semanas desde a conclusão da cirurgia ou radioterapia antes do registro. Qualquer sequela clinicamente relevante da cirurgia ou radioterapia deve ter melhorado para grau 1 antes do registro.
8. Orquiectomia cirúrgica prévia ou castração química mantida com análogo (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Os pacientes sem castração cirúrgica prévia devem estar atualmente tomando e dispostos a continuar a terapia com análogo (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante toda a duração do tratamento do estudo.
9. Níveis séricos de testosterona ≤ 50ng/dL (≤ 1,75nmol/L) dentro de 28 dias antes do registro.
10. Evidência de imagem de doença metastática documentada com cintilografia óssea ou tomografia computadorizada (Apêndice 2).
11. Vacinação prévia contra o câncer de próstata, radioterapia, terapias sistêmicas, dietilestilboestrol (DES) ou outros estrogênios, bicalutamida, flutamida ou nilutamida são permitidos até 28 dias antes do registro do estudo. Observação: bicalutamida, flutamida ou nilutamida devem ser descontinuados dentro de 4 semanas após o registro.
12. Avidez significativa de PSMA em 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definida como uma captação mínima de SUVmax 15 no local da doença e SUVmax > 10 em outros locais da doença ≥10mm (a menos que esteja sujeito a fatores que expliquem uma captação mais baixa, por exemplo movimento respiratório, artefato de reconstrução).
13. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 24 semanas.
14. Os pacientes devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção (ver seção 11.7.4 para métodos aceitáveis).
15. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, avaliações agendadas, incluindo o preenchimento de instrumentos de resultados relatados pelo paciente (PRO).

16. Os pacientes devem ter medula óssea, função hepática e renal adequadas documentadas dentro de 28 dias antes do registro, definidas como:

    • Hemoglobina ≥ 100 g/L independente de transfusões (sem transfusão de hemácias nas últimas 8 semanas)
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5x109/L
    • Plaquetas ≥ 150 x109/L
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, onde isso se aplica à bilirrubina não conjugada.
    • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) e alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN se não houver evidência de metástase hepática ou ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas.
    • Albumina ≥ 30 g/L
    • Função renal adequada: os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥ 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base no teste de urina de 24 horas do apêndice 5).
17. Os pacientes considerados pela imagem de PSMA como tendo uma doença prontamente acessível deverão consentir com 3 biópsias seriadas de tumor - na triagem, após o tratamento combinado (a qualquer momento entre as semanas 2-4) e no caso de progressão da doença.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Local(is) da doença FDG positivo com baixa expressão de PSMA definida por PSMA SUVmax < 10.
2. Doença extensa da medula definida por um "Super Scan" na cintilografia óssea ou infiltração medular difusa no PSMA PET.
3. História prévia ou presença de metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária se não houver histórico clínico disso.
4. Cirurgia ou radioterapia < 3 semanas após o registro (exceto por motivos paliativos). Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
5. Pacientes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados previamente e clinicamente estáveis ​​por ≥ 4 semanas.
6. Qualquer exposição anterior a 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platina, inibidores de PARP, mitoxantrona ou ciclofosfamida.
7. Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em alta resolução Tomografia computadorizada (TCAR) ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam impedir a participação e/ou adesão ao estudo.
8. Toxicidades persistentes [Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) ≥ grau 2] causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
9. Outras neoplasias malignas nos últimos 2 anos, exceto carcinomas basocelulares ou espinocelulares de pele ou outros cânceres com pouca probabilidade de recorrência em 24 meses.
10. História prévia de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa.
11. Doentes com história ou características clínicas sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
12. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral ou com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
13. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
14. Hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do olaparibe.

15. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV1/2). Só precisa verificar isso se houver um histórico clínico. Pacientes infectados pelo HIV (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar se atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

    • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas.
    • Eles devem ter uma contagem de CD4 ≥ 250 células/µl nos últimos 6 meses neste mesmo regime anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/µl nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao câncer e/ou supressão da medula óssea induzida por quimioterapia.
    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/µl durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia.
    • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 ≥ 250 células/µL dentro de 7 dias após a inscrição.
    • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses.

16. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C). Só precisa verificar isso se houver um histórico clínico.

    • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
17. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
18. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e enzalutamida e 3 semanas para outros agentes.
19. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
20. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental ou outra terapia sistêmica administrada nas últimas 3 semanas.