177Lu-PSMA-617 terapie a olaparib u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty (LuPARP)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacient musí být starší 18 let a musí mít písemný informovaný souhlas.
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní nebo malobuněčné diferenciace.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (viz Příloha 1).
4. Pacienti musí mít alespoň jednu předchozí linii chemoterapie taxanem (docetaxelem) buď v hormonálně senzitivním nebo rezistentním stavu, pokud není pacient považován za lékařsky nevhodný pro chemoterapii. Pokud pacient podstoupil chemoterapii docetaxelem dvakrát, bude to považováno za jednu linii.
5. Pacienti museli progredovat na druhé generaci látky cílené na AR (např. enzalutamid, abirateron a/nebo apalutamid). Stanovení progrese onemocnění na AR cíleném prostředku druhé generace bude provedeno místním výzkumným pracovníkem.

6. Pro vstup do studie musí mít pacienti progresivní onemocnění. To je definováno PCWG3 jako jedna z následujících:

   • Progrese PSA: minimálně dvě rostoucí hodnoty PSA ze základního měření s intervalem ≥ 1 týden mezi každým měřením. Hodnota PSA při screeningu by měla být ≥ 10 ng/ml.
   • Progrese onemocnění měkkých tkání nebo viscerálních orgánů podle kritérií RECIST 1.1 (viz příloha 2)
   • Progrese kosti: ≥ 2 nové léze na kostním skenu (příloha 2)
7. Nejméně 3 týdny od dokončení operace nebo radioterapie před registrací. Jakékoli klinicky relevantní následky chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí před registrací zlepšit na stupeň 1.
8. Předchozí chirurgická orchiektomie nebo chemická kastrace udržovaná na analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista). Pacienti bez předchozí chirurgické kastrace musí v současné době užívat a být ochotni pokračovat v léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) (agonisty nebo antagonisty) po celou dobu trvání studijní léčby.
9. Hladiny testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) během 28 dnů před registrací.
10. Zobrazovací důkaz metastatického onemocnění dokumentovaný buď skenem kostí nebo CT skenem (příloha 2).
11. Předchozí terapie vakcínou proti rakovině prostaty, radiační terapie, systémové terapie, diethylstilboestrol (DES) nebo jiné estrogeny, bicalutamid, flutamid nebo nilutamid jsou povoleny až 28 dní před registrací studie. Poznámka: Bicalutamid, flutamid nebo nilutamid musí být vysazen do 4 týdnů od registrace.
12. Významná avidita PSMA na 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definovaná jako minimální vychytávání SUVmax 15 v místě onemocnění a SUVmax > 10 na jiných místech onemocnění ≥10 mm (pokud nepodléhá faktorům vysvětlujícím nižší vychytávání, např. dýchací pohyb, rekonstrukční artefakt).
13. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 24 týdnů.
14. Pacienti musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku používat kondom. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (přijatelné metody viz bod 11.7.4).
15. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby, plánovaných hodnocení včetně dokončení nástrojů Patient Reported Outcomes (PRO).

16. Pacienti musí mít během 28 dnů před registrací zdokumentovanou adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin, definovanou jako:

    • Hemoglobin ≥ 100 g/l nezávisle na transfuzích (žádná transfuze červených krvinek za posledních 8 týdnů)
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5x109/l
    • Krevní destičky ≥ 150 x109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem, kde to platí pro nekonjugovaný bilirubin.
    • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) a alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné známky jaterních metastáz nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    • Albumin ≥ 30 g/l
    • Přiměřená funkce ledvin: pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou na ≥ 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči podle přílohy 5).
17. Pacienti, kteří jsou podle zobrazení PSMA považováni za snadno dostupné onemocnění, budou muset souhlasit se 3 sériovými biopsiemi nádoru – při screeningu, po kombinované léčbě (kdykoli mezi 2.–4. týdnem) a v případě progrese onemocnění.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nesmí pro vstup do studie splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Místo (místa) onemocnění, které jsou FDG pozitivní s nízkou expresí PSMA definovanou hodnotou PSMA SUVmax < 10.
2. Rozsáhlé onemocnění dřeně definované „Super Scan“ na kostní scintigrafii nebo difuzní infiltrace dřeně na PSMA PET.
3. Předchozí historie nebo přítomnost mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz. Sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není vyžadován, pokud neexistuje žádná klinická anamnéza.
4. Operace nebo radioterapie do < 3 týdnů od registrace (s výjimkou paliativních důvodů). Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
5. Pacienti se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy, pokud nejsou předem řádně léčeni a klinicky stabilní po dobu ≥ 4 týdnů.
6. Jakákoli předchozí expozice 177Lu-PSMA, kabazitaxelu, platině, inhibitorům PARP, mitoxantronu nebo cyklofosfamidu.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic ve vysokém rozlišení Skenování počítačovou tomografií (HRCT) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které pravděpodobně brání účasti a/nebo dodržování ve studii.
8. Přetrvávající toxicity [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ 2. stupeň] způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
9. Jiné malignity během předchozích 2 let, jiné než bazaliomy nebo spinocelulární karcinomy kůže nebo jiné rakoviny, u kterých je nepravděpodobné, že by se opakovaly během 24 měsíců.
10. Předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy.
11. Pacienti s anamnézou nebo klinickými příznaky naznačujícími myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémii.
12. Pacienti neschopní polykat orálně podávané léky nebo s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
13. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
14. Známá přecitlivělost na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku olaparibu.

15. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV1/2). Je třeba to zkontrolovat pouze v případě, že existuje klinická anamnéza. Pacienti infikovaní HIV (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

    • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazy alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů.
    • Musí mít počet CD4 ≥ 250 buněk/µl za posledních 6 měsíců při stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/µl za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovinou a/nebo chemoterapií indukovaná suprese kostní dřeně.
    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/µl během chemoterapie, pokud virové zátěže nebyly během stejné chemoterapie detekovatelné.
    • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 ≥ 250 buněk/µl do 7 dnů od zařazení.
    • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců.

16. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C). Je třeba to zkontrolovat pouze v případě, že existuje klinická anamnéza.

    • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg).
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
17. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
18. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro fenobarbital a enzalutamid a 3 týdny pro ostatní léky.
19. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
20. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem nebo jinou systémovou terapií podávanou v posledních 3 týdnech.