Thérapie au 177Lu-PSMA-617 et olaparib chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (LuPARP)

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Le patient doit être âgé de ≥ 18 ans et avoir fourni un consentement éclairé écrit.
2. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé sans différenciation neuroendocrinienne ou à petites cellules.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (voir annexe 1).
4. Les patients doivent avoir eu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie au taxane (docétaxel) dans le cadre d'une sensibilité aux hormones ou d'une résistance à la castration, sauf si le patient est jugé médicalement inapte à la chimiothérapie. Si un patient a reçu deux fois une chimiothérapie au docétaxel, cela sera considéré comme une ligne.
5. Les patients doivent avoir progressé sur un agent ciblé AR de deuxième génération (par ex. enzalutamide, abiratérone et/ou apalutamide). La détermination de la progression de la maladie sur l'agent ciblé AR de deuxième génération sera effectuée par l'investigateur local.

6. Les patients doivent avoir une maladie évolutive pour entrer dans l'étude. Ceci est défini par le PCWG3 comme l'un des éléments suivants :

   • Progression du PSA : minimum de deux valeurs de PSA croissantes à partir d'une mesure de base avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque mesure. La valeur de PSA lors du dépistage doit être ≥ 10 ng/ml.
   • Progression de la maladie des tissus mous ou viscérale selon les critères RECIST 1.1 (voir annexe 2)
   • Progression osseuse : ≥ 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse (Annexe 2)
7. Au moins 3 semaines depuis la fin de la chirurgie ou de la radiothérapie avant l'inscription. Toute séquelle cliniquement pertinente de la chirurgie ou de la radiothérapie doit être passée au grade 1 avant l'inscription.
8. Antécédent d'orchidectomie chirurgicale ou de castration chimique maintenue sur un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste). Les patients sans castration chirurgicale préalable doivent actuellement prendre et être disposés à continuer un traitement par analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste) pendant toute la durée du traitement à l'étude.
9. Taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) dans les 28 jours précédant l'inscription.
10. Preuve d'imagerie de la maladie métastatique documentée par scintigraphie osseuse ou tomodensitométrie (annexe 2).
11. Un traitement antérieur par un vaccin contre le cancer de la prostate, une radiothérapie, des thérapies systémiques, le diéthylstilboestrol (DES) ou d'autres œstrogènes, le bicalutamide, le flutamide ou le nilutamide sont autorisés jusqu'à 28 jours avant l'enregistrement de l'essai. Remarque : le bicalutamide, le flutamide ou le nilutamide doivent être arrêtés dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
12. Avidité PSMA significative sur 68Ga/18F-PSMA PET/CT, définie comme une absorption minimale de SUVmax 15 sur un site de la maladie, et SUVmax > 10 sur d'autres sites de la maladie ≥ 10 mm (sauf si elle est soumise à des facteurs expliquant une absorption plus faible, par ex. mouvement respiratoire, artefact de reconstruction).
13. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 24 semaines.
14. Les patientes doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace (voir rubrique 11.7.4 pour les méthodes acceptables).
15. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, les évaluations programmées, y compris les instruments de résultats rapportés par les patients (PRO).

16. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate documentée dans les 28 jours précédant l'inscription, définie comme :

    • Hémoglobine ≥ 100 g/L indépendamment des transfusions (pas de transfusion de globules rouges au cours des 8 dernières semaines)
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5x109/L
    • Plaquettes ≥ 150 x109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu où cela s'applique à la bilirubine non conjuguée.
    • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) et alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN s'il n'y a aucun signe de métastase hépatique ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
    • Albumine ≥ 30 g/L
    • Fonction rénale adéquate : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures (annexe 5).
17. Les patients qui sont considérés par l'imagerie PSMA comme ayant une maladie facilement accessible devront consentir à 3 biopsies tumorales en série - lors du dépistage, après le traitement combiné (à tout moment entre les semaines 2 à 4) et en cas de progression de la maladie.

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent répondre à aucun des critères suivants pour l'admission à l'étude :

1. Site(s) de la maladie qui sont positifs au FDG avec une faible expression de PSMA définie par PSMA SUVmax < 10.
2. Maladie médullaire étendue définie par un "Super Scan" sur scintigraphie osseuse ou infiltration médullaire diffuse sur PSMA PET.
3. Antécédents ou présence de métastases cérébrales ou de métastases leptoméningées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire s'il n'y a pas d'antécédents cliniques.
4. Chirurgie ou radiothérapie dans les < 3 semaines suivant l'inscription (sauf pour des raisons palliatives). Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.
5. Patients présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, sauf traitement préalable approprié et cliniquement stable pendant ≥ 4 semaines.
6. Toute exposition antérieure au 177Lu-PSMA, au cabazitaxel, aux platines, aux inhibiteurs de PARP, à la mitoxantrone ou au cyclophosphamide.
7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue en haute résolution Tomodensitométrie (HRCT) scan ou maladie psychiatrique / situations sociales susceptibles d'entraver la participation et / ou la conformité à l'étude.
8. Toxicités persistantes [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ grade 2] causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
9. Autres tumeurs malignes au cours des 2 années précédentes autres que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ou d'autres cancers qui ne sont pas susceptibles de se reproduire dans les 24 mois.
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite non infectieuse.
11. Patients ayant des antécédents ou des caractéristiques cliniques évocateurs d'un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
12. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
13. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
14. Hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients de l'olaparib.

15. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/2). Seulement besoin de vérifier cela s'il y a des antécédents cliniques. Les patients infectés par le VIH (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer s'ils remplissent toutes les conditions d'éligibilité suivantes :

    • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines.
    • Ils doivent avoir un nombre de CD4 ≥ 250 cellules/µL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/µl au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au cancer et/ou suppression de la moelle osseuse induite par la chimiothérapie.
    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/µl pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie.
    • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 ≥ 250 cellules/µL dans les 7 jours suivant l'inscription.
    • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois.

16. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C). Seulement besoin de vérifier cela s'il y a des antécédents cliniques.

    • Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
17. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
18. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et l'enzalutamide et de 3 semaines pour les autres agents.
19. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
20. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental ou une autre thérapie systémique administrée au cours des 3 dernières semaines.