177Lu-PSMA-617 Terapi och Olaparib hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (LuPARP)

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att få delta i studien:

1. Patienten måste vara ≥ 18 år och måste ha lämnat skriftligt informerat samtycke.
2. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan neuroendokrin eller småcellig differentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 1 (se bilaga 1).
4. Patienter måste ha haft minst en tidigare linje av taxan (docetaxel) kemoterapi antingen i hormonkänslig eller kastratresistent miljö såvida inte patienten bedöms vara medicinskt olämplig för kemoterapi. Om en patient har fått docetaxel-kemoterapi två gånger kommer detta att betraktas som en linje.
5. Patienterna måste ha utvecklats på ett andra generationens AR-inriktat medel (t.ex. enzalutamid, abirateron och/eller apalutamid). Bestämning av sjukdomsprogression på andra generationens AR-inriktade medel kommer att göras av den lokala utredaren.

6. Patienter måste ha progressiv sjukdom för att kunna börja studera. Detta definieras av PCWG3 som något av följande:

   • PSA-progression: minst två stigande PSA-värden från en baslinjemätning med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje mätning. PSA-värdet vid screening bör vara ≥ 10 ng/ml.
   • Progression av mjukvävnad eller visceral sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (se bilaga 2)
   • Benprogression: ≥ 2 nya lesioner på benskanning (bilaga 2)
7. Minst 3 veckor efter avslutad operation eller strålbehandling före registrering. Eventuella kliniskt relevanta följdsjukdomar från operationen eller strålbehandlingen måste ha förbättrats till grad 1 innan registrering.
8. Tidigare kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastration upprätthålls på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter utan föregående kirurgisk kastration måste för närvarande ta och vara villiga att fortsätta luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling under hela studiebehandlingens varaktighet.
9. Serumtestosteronnivåer ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) inom 28 dagar före registrering.
10. Avbildningsbevis på metastaserande sjukdom dokumenterad med antingen benskanning eller datortomografi (bilaga 2).
11. Tidigare prostatacancervaccinbehandling, strålbehandling, systemisk terapi, dietylstilboestrol (DES) eller andra östrogener, bicalutamid, flutamid eller nilutamid tillåts upp till 28 dagar före försöksregistrering. Obs: bikalutamid, flutamid eller nilutamid måste avbrytas inom 4 veckor efter registrering.
12. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definierad som ett lägsta upptag av SUVmax 15 vid ett sjukdomsställe och SUVmax > 10 vid andra sjukdomsställen ≥10 mm (såvida det inte är beroende av faktorer som förklarar ett lägre upptag, t.ex. andningsrörelser, rekonstruktionsartefakt).
13. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 24 veckor.
14. Patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se avsnitt 11.7.4 för acceptabla metoder).
15. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive under behandling, schemalagda bedömningar inklusive komplettering av Patient Reported Outcomes (PRO) instrument.

16. Patienterna måste ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion dokumenterad inom 28 dagar före registrering, definierat som:

    • Hemoglobin ≥ 100 g/L oberoende av transfusioner (ingen transfusion av röda blodkroppar under de senaste 8 veckorna)
    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5x109/L
    • Trombocyter ≥ 150 x 109/L
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) förutom för patienter med känt Gilberts syndrom där detta gäller för det okonjugerade bilirubinet.
    • Aspartattransaminas (AST) (SGOT) och alanintransaminas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN om det inte finns några tecken på levermetastaser eller ≤ 5 x ULN i närvaro av levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tillräcklig njurfunktion: patienter måste ha ett kreatininclearance uppskattat till ≥ 51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest till bilaga 5).
17. Patienter som enligt PSMA-avbildning bedöms ha lättillgänglig sjukdom kommer att behöva samtycka till 3 seriella tumörbiopsier - vid screening, efter kombinationsbehandling (när som helst mellan vecka 2-4) och i händelse av sjukdomsprogression.

Exklusions kriterier:

Patienter får inte uppfylla något av följande kriterier för att delta i studien:

1. Sjukdomsplatser som är FDG-positiva med lågt PSMA-uttryck definierat av PSMA SUVmax < 10.
2. Omfattande märgsjukdom definierad av en "Super Scan" på benscintigrafi eller diffus märgsinfiltration på PSMA PET.
3. Tidigare historia eller förekomst av hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte om det inte finns någon klinisk historia av detta.
4. Operation eller strålbehandling inom < 3 veckor efter registrering (förutom av palliativa skäl). Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation.
5. Patienter med symtomatisk eller förestående sladdkompression såvida de inte behandlats på lämpligt sätt i förväg och är kliniskt stabila i ≥ 4 veckor.
6. All tidigare exponering för 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platina, PARP-hämmare, mitoxantron eller cyklofosfamid.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst lungsjukdom Datortomografi (HRCT)-skanning eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som sannolikt hindrar deltagande och/eller följsamhet i studien.
8. Ihållande toxicitet [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ grad 2] orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
9. Andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom basalcells- eller skivepitelcancer i hud eller andra cancerformer som sannolikt inte kommer att återkomma inom 24 månader.
10. Tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit.
11. Patienter med anamnes eller kliniska drag som tyder på myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.
12. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade mediciner eller med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen.
13. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning > 500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött QT-syndrom.
14. Känd överkänslighet mot olaparib eller något av hjälpämnena i olaparib.

15. Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV1/2). Behöver bara kontrollera detta om det finns en klinisk historia. HIV-infekterade (HIV1/2-antikroppspositiva) patienter kan delta om de uppfyller alla följande behörighetskrav:

    • De måste vara på en antiretroviral regim med bevis på minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna.
    • De måste ha ett CD4-antal ≥ 250 celler/µl under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/µl under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs vara relaterat till cancern och/eller kemoterapi-inducerad benmärgsdämpning.
    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/µl under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde detekteras under samma kemoterapi.
    • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal ≥ 250 celler/µL inom 7 dagar efter registreringen.
    • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna.

16. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C). Behöver bara kontrollera detta om det finns en klinisk historia.

    • Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
17. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
18. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 5 veckor för fenobarbital och enzalutamid och 3 veckor för andra medel.
19. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
20. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt eller annan systemisk terapi administrerad under de senaste 3 veckorna.