177Lu-PSMA-617-therapie en Olaparib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (LuPARP)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan alle volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. De patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.
2. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene of kleincellige differentiatie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1 (zie bijlage 1).
4. Patiënten moeten ten minste één eerdere reeks taxaanchemotherapie (docetaxel) hebben gehad, hetzij in een hormoongevoelige of castratieresistente setting, tenzij de patiënt medisch ongeschikt wordt geacht voor chemotherapie. Als een patiënt tweemaal chemotherapie met docetaxel heeft gehad, wordt dit als één regel beschouwd.
5. Patiënten moeten progressie hebben gemaakt met een AR-gericht middel van de tweede generatie (bijv. enzalutamide, abirateron en/of apalutamide). Bepaling van de ziekteprogressie op AR-gericht middel van de tweede generatie zal worden gemaakt door de lokale onderzoeker.

6. Patiënten moeten een progressieve ziekte hebben om aan de studie deel te nemen. Dit wordt door PCWG3 gedefinieerd als een van de volgende:

   • PSA-progressie: minimaal twee stijgende PSA-waarden vanaf een nulmeting met een interval van ≥ 1 week tussen elke meting. De PSA-waarde bij screening moet ≥ 10 ng/ml zijn.
   • Progressie van weke delen of viscerale ziekte volgens RECIST 1.1-criteria (zie bijlage 2)
   • Botprogressie: ≥ 2 nieuwe laesies op botscan (bijlage 2)
7. Minstens 3 weken na voltooiing van de operatie of radiotherapie voorafgaand aan de registratie. Eventuele klinisch relevante gevolgen van de operatie of radiotherapie moeten vóór registratie zijn verbeterd tot graad 1.
8. Voorafgaande chirurgische orchidectomie of chemische castratie gehandhaafd op luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist). Patiënten zonder voorafgaande chirurgische castratie moeten op dit moment een behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist) nemen en bereid zijn dit voort te zetten gedurende de duur van de studiebehandeling.
9. Serumtestosteronniveaus ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) binnen 28 dagen vóór registratie.
10. Beeldvormingsbewijs van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd met botscan of CT-scan (bijlage 2).
11. Eerdere prostaatkankervaccinatie, bestralingstherapie, systemische therapieën, diethylstilboestrol (DES) of andere oestrogenen, bicalutamide, flutamide of nilutamide zijn toegestaan ​​tot 28 dagen voorafgaand aan de registratie van het onderzoek. Let op: bicalutamide, flutamide of nilutamide moet binnen 4 weken na registratie worden stopgezet.
12. Significante PSMA-aviditeit op 68Ga/18F-PSMA PET/CT, gedefinieerd als een minimale opname van SUVmax 15 op een plaats van ziekte, en SUVmax > 10 op andere ziekteplaatsen ≥10 mm (tenzij afhankelijk van factoren die een lagere opname verklaren, b.v. ademhalingsbeweging, reconstructieartefact).
13. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 24 weken.
14. Patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie rubriek 11.7.4 voor aanvaardbare methoden).
15. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, geplande beoordelingen, inclusief het invullen van Patient Reported Outcomes (PRO)-instrumenten.

16. Patiënten moeten een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben gedocumenteerd binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als:

    • Hemoglobine ≥ 100 g/L onafhankelijk van transfusies (geen transfusie van rode bloedcellen in de afgelopen 8 weken)
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5x109/L
    • Bloedplaatjes ≥ 150 x109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert waar dit geldt voor ongeconjugeerd bilirubine.
    • Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) en alaninetransaminase (ALAT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN als er geen bewijs is van levermetastasen of ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
    • Albumine ≥ 30 g/L
    • Adequate nierfunctie: patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥ 51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest volgens appendix 5).
17. Patiënten die volgens PSMA-beeldvorming een gemakkelijk toegankelijke ziekte hebben, moeten toestemming geven voor 3 seriële tumorbiopten - bij screening, postcombinatiebehandeling (op elk moment tussen week 2-4) en in het geval van ziekteprogressie.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria voor deelname aan het onderzoek:

1. Plaats(en) van ziekte die FDG-positief zijn met lage PSMA-expressie gedefinieerd door PSMA SUVmax < 10.
2. Uitgebreide mergziekte gedefinieerd door een "Super Scan" op botscintigrafie of diffuse merginfiltratie op PSMA PET.
3. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Een scan ter bevestiging van de afwezigheid van hersenmetastasen is niet nodig als hier geen klinische voorgeschiedenis van is.
4. Chirurgie of radiotherapie binnen < 3 weken na aanmelding (behalve om palliatieve redenen). Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
5. Patiënten met symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij vooraf adequaat behandeld en ≥ 4 weken klinisch stabiel.
6. Elke eerdere blootstelling aan 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platina, PARP-remmers, mitoxantron of cyclofosfamide.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op Hoge resolutie Computertomografie (HRCT)-scan of psychiatrische ziekte/sociale situaties die deelname aan en/of naleving van het onderzoek waarschijnlijk belemmeren.
8. Persistente toxiciteit [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ graad 2] veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
9. Andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of andere vormen van kanker waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze binnen 24 maanden zullen terugkeren.
10. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis of klinische kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
12. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken of met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
13. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
14. Bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van olaparib.

15. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV1/2). Moet dit alleen controleren als er een klinische geschiedenis is. HIV-geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen als ze aan alle volgende deelnamevereisten voldoen:

    • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn.
    • Ze moeten een CD4-telling van ≥ 250 cellen/µl hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/µl hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de kanker en/of door chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie.
    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/µl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lasten tijdens dezelfde chemotherapie niet detecteerbaar waren.
    • Ze moeten binnen 7 dagen na inschrijving een niet-detecteerbare virale belasting en een CD4-telling van ≥ 250 cellen/µL hebben.
    • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad.

16. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C). Moet dit alleen controleren als er een klinische geschiedenis is.

    • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
17. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
18. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor fenobarbital en enzalutamide en 3 weken voor andere middelen.
19. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
20. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct of een andere systemische therapie toegediend in de afgelopen 3 weken.