Terapia con 177Lu-PSMA-617 e Olaparib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (LuPARP)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Il paziente deve avere un'età ≥ 18 anni e deve aver fornito il consenso informato scritto.
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza differenziazione neuroendocrina o a piccole cellule.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (vedere Appendice 1).
4. I pazienti devono aver avuto almeno una precedente linea di chemioterapia con taxani (docetaxel) in un ambiente sensibile agli ormoni o resistente alla castrazione, a meno che il paziente non sia ritenuto clinicamente non idoneo alla chemioterapia. Se un paziente è stato sottoposto a chemioterapia con docetaxel due volte, questa sarà considerata una linea.
5. I pazienti devono essere progrediti con un agente mirato AR di seconda generazione (ad es. enzalutamide, abiraterone e/o apalutamide). La determinazione della progressione della malattia sull'agente mirato AR di seconda generazione sarà effettuata dallo sperimentatore locale.

6. I pazienti devono avere una malattia progressiva per l'ingresso nello studio. Questo è definito da PCWG3 come uno dei seguenti:

   • Progressione del PSA: minimo due valori di PSA in aumento da una misurazione basale con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna misurazione. Il valore del PSA allo screening deve essere ≥ 10 ng/ml.
   • Progressione della malattia dei tessuti molli o viscerali secondo i criteri RECIST 1.1 (vedere Appendice 2)
   • Progressione ossea: ≥ 2 nuove lesioni alla scintigrafia ossea (Appendice 2)
7. Almeno 3 settimane dal completamento dell'intervento chirurgico o della radioterapia prima della registrazione. Qualsiasi sequela clinicamente rilevante dall'intervento chirurgico o dalla radioterapia deve essere migliorata al grado 1 prima della registrazione.
8. Precedente orchiectomia chirurgica o castrazione chimica mantenuta su un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista). I pazienti senza precedente castrazione chirurgica devono essere attualmente in trattamento e disposti a continuare la terapia con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista) per tutta la durata del trattamento in studio.
9. Livelli sierici di testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) entro 28 giorni prima della registrazione.
10. Evidenza di imaging di malattia metastatica documentata con scintigrafia ossea o TAC (Appendice 2).
11. La precedente terapia vaccinale contro il cancro alla prostata, la radioterapia, le terapie sistemiche, il dietilstilbestrolo (DES) o altri estrogeni, la bicalutamide, la flutamide o la nilutamide sono consentite fino a 28 giorni prima della registrazione dello studio. Nota: bicalutamide, flutamide o nilutamide devono essere interrotte entro 4 settimane dalla registrazione.
12. Avidità significativa di PSMA alla PET/TC di 68Ga/18F-PSMA, definita come captazione minima di SUVmax 15 in una sede della malattia e SUVmax > 10 in altre sedi della malattia ≥10 mm (a meno che non sia soggetta a fattori che spiegano una captazione inferiore, ad es. movimento respiratorio, artefatto di ricostruzione).
13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 24 settimane.
14. I pazienti devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere la sezione 11.7.4 per i metodi accettabili).
15. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le valutazioni programmate, compreso il completamento degli strumenti relativi ai risultati riportati dai pazienti (PRO).

16. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 28 giorni prima della registrazione, definita come:

    • Emoglobina ≥ 100 g/L indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di globuli rossi nelle ultime 8 settimane)
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5x109/L
    • Piastrine ≥ 150 x109/L
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota dove questo vale per la bilirubina non coniugata.
    • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) e alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN se non vi è evidenza di metastasi epatiche o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
    • Albumina ≥ 30 g/L
    • Adeguata funzionalità renale: i pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥ 51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore dell'appendice 5).
17. I pazienti che sono ritenuti dall'imaging PSMA avere una malattia facilmente accessibile dovranno acconsentire a 3 biopsie tumorali seriali - allo screening, trattamento post-combinazione (in qualsiasi momento tra le settimane 2-4) e in caso di progressione della malattia.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

1. Sede(i) della malattia che sono FDG positivi con bassa espressione di PSMA definita da PSMA SUVmax < 10.
2. Malattia midollare estesa definita da una "Super Scan" sulla scintigrafia ossea o infiltrazione midollare diffusa su PSMA PET.
3. Storia precedente o presenza di metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali se non c'è una storia clinica di questo.
4. Chirurgia o radioterapia entro < 3 settimane dalla registrazione (tranne che per motivi palliativi). I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
5. Pazienti con compressione midollare sintomatica o imminente, a meno che non siano stati opportunamente trattati in anticipo e clinicamente stabili per ≥ 4 settimane.
6. Qualsiasi precedente esposizione a 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platino, inibitori di PARP, mitoxantrone o ciclofosfamide.
7. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa in alta risoluzione Tomografia computerizzata (HRCT) o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero impedire la partecipazione e/o la compliance allo studio.
8. Tossicità persistenti [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ grado 2] causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
9. Altri tumori maligni nei 2 anni precedenti diversi dai carcinomi a cellule basali o a cellule squamose della pelle o altri tumori che difficilmente si ripresenteranno entro 24 mesi.
10. Storia precedente di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
11. Pazienti con anamnesi o caratteristiche cliniche suggestive di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
12. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale o con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
13. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
14. Ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di olaparib.

15. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2). Solo bisogno di controllare questo se c'è una storia clinica. I pazienti con infezione da HIV (anticorpo HIV1/2 positivo) possono partecipare se soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

    • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane.
    • Devono avere una conta di CD4 ≥ 250 cellule/μL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta di CD4 < 200 cellule/μL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata al cancro e/o soppressione del midollo osseo indotta dalla chemioterapia.
    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/µl durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia.
    • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 ≥ 250 cellule/µL entro 7 giorni dall'arruolamento.
    • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi.

16. Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C). Solo bisogno di controllare questo se c'è una storia clinica.

    • Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
17. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
18. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per fenobarbital ed enzalutamide e di 3 settimane per altri agenti.
19. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
20. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale o un'altra terapia sistemica somministrata nelle ultime 3 settimane.