转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 177Lu-PSMA-617 疗法和奥拉帕尼 (LuPARP)

纳入标准：

患者必须满足以下所有标准才能进入研究：

1. 患者必须年满 18 岁并且必须提供书面知情同意书。
2. 经组织学证实的前列腺腺癌，无神经内分泌或小细胞分化。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1（见附录 1）。
4. 除非患者在医学上被认为不适合化疗，否则患者必须在激素敏感或去势抵抗环境中至少接受过一次紫杉烷（多西紫杉醇）化疗。 如果患者接受过两次多西紫杉醇化疗，这将被视为一条线。
5. 患者必须在使用第二代 AR 靶向药物（例如 恩杂鲁胺、阿比特龙和/或阿帕鲁胺）。 第二代 AR 靶向药物的疾病进展将由当地研究人员确定。

6. 进入研究的患者必须患有进行性疾病。 这由 PCWG3 定义为以下任何一项：

   • PSA 进展：从基线测量开始 PSA 值至少有两次上升，每次测量之间的间隔≥ 1 周。 筛选时的 PSA 值应≥ 10ng/ml。
   • 符合 RECIST 1.1 标准的软组织或内脏疾病进展（见附录 2）
   • 骨骼进展：≥ 2 个骨扫描新病灶（附录 2）
7. 自注册前手术或放疗完成后至少 3 周。 手术或放疗的任何临床相关后遗症必须在注册前改善到 1 级。
8. 先前进行过睾丸切除术或化学阉割，维持在促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）上。 先前未进行过手术去势的患者目前必须正在接受并愿意在整个研究治疗期间继续进行黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）治疗。
9. 注册前28天内血清睾酮水平≤50ng/dL（≤1.75nmol/L）。
10. 通过骨扫描或 CT 扫描记录的转移性疾病的影像学证据（附录 2）。
11. 允许在试验注册前最多 28 天进行前列腺癌疫苗治疗、放射治疗、全身治疗、己烯雌酚 (DES) 或其他雌激素、比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特。 注意：比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特必须在注册后 4 周内停药。
12. 68Ga/18F-PSMA PET/CT 上显着的 PSMA 亲合力，定义为疾病部位的 SUVmax 最小摄取 15，以及其他疾病部位 ≥ 10mm 的 SUVmax > 10（除非受到解释较低摄取的因素的影响，例如 呼吸运动，重建人工制品）。
13. 患者的预期寿命必须≥ 24 周。
14. 患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕方法（有关可接受的方法，请参见第 11.7.4 节）。
15. 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、定期评估，包括完成患者报告结果 (PRO) 工具。

16. 患者必须在注册前 28 天内记录到足够的骨髓、肝和肾功能，定义为：

    • 血红蛋白 ≥ 100 g/L，与输血无关（过去 8 周内未输红细胞）
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5x109/L
    • 血小板 ≥ 150 x109/L
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，已知吉尔伯特综合征患者除外，其中未结合胆红素适用。
    • 如果没有肝转移的证据，天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤ 2.5 x ULN，或在存在肝转移的情况下≤ 5 x ULN。
    • 白蛋白≥30克/升
    • 足够的肾功能：使用 Cockcroft-Gault 方程或根据附录 5) 的 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须≥ 51 mL/min。
17. PSMA 成像认为患有易得疾病的患者将需要同意进行 3 次连续肿瘤活检——筛选时、联合治疗后（第 2-4 周之间的任何时间）以及疾病进展时。

排除标准：

患者不得满足以下任何进入研究的标准：

1. FDG 阳性且 PSMA 表达低的疾病部位由 PSMA SUVmax < 10 定义。
2. 由骨闪烁扫描上的“超级扫描”或 PSMA PET 上的弥漫性骨髓浸润定义的广泛性骨髓疾病。
3. 既往病史或存在脑转移或软脑膜转移。 如果没有这方面的临床病史，则不需要进行扫描以确认不存在脑转移。
4. 在注册后 < 3 周内进行手术或放疗（姑息治疗除外）。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。
5. 有症状或即将发生脊髓压迫的患者，除非事先经过适当治疗并且临床稳定≥ 4 周。
6. 任何先前接触过 177Lu-PSMA、卡巴他赛、铂类、PARP 抑制剂、米托蒽醌或环磷酰胺。
7. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率的广泛间质性双侧肺病计算机断层扫描 (HRCT) 扫描或精神疾病/社交情况可能会妨碍参与和/或遵守研究。
8. 先前癌症治疗引起的持续性毒性 [不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 2 级]，不包括脱发。
9. 过去 2 年内的其他恶性肿瘤，但 24 个月内不太可能复发的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或其他癌症除外。
10. 既往有间质性肺病或非感染性肺炎病史。
11. 有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病病史或临床特征的患者。
12. 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病可能会干扰研究药物吸收的患者。
13. 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
14. 已知对奥拉帕尼或奥拉帕尼的任何赋形剂过敏。

15. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV1/2) 血清学阳性的患者。 只有有临床病史才需要检查这个。 HIV 感染者（HIV1/2 抗体阳性）患者如果满足以下所有资格要求，则可以参加：

    • 他们必须接受抗逆转录病毒疗法，并有证据表明在过去 6 个月内至少有两种病毒载量在同一疗法中检测不到；最近检测不到的病毒载量必须在过去 12 周内。
    • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须≥ 250 个细胞/µL，并且在过去 2 年内的 CD4 计数不得 < 200 个细胞/µL，除非它被认为与癌症有关和/或化疗引起的骨髓抑制。
    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/微升是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量即可。
    • 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量和 CD4 计数 ≥ 250 个细胞/µL。
    • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染。

16. 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）。 只有有临床病史才需要检查这个。

    • 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
    • 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
17. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
18. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 苯巴比妥和恩杂鲁胺开始奥拉帕尼前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。
19. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
20. 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究或另一项全身治疗。