177Lu-PSMA-617 Terapi og Olaparib hos pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft (LuPARP)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Pasienten må være ≥ 18 år og må ha gitt skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten nevroendokrin eller småcelledifferensiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1 (se vedlegg 1).
4. Pasienter må ha hatt minst én tidligere linje med taxan (docetaxel) kjemoterapi enten i hormonsensitiv eller kastratresistent innstilling med mindre pasienten anses som medisinsk uegnet for kjemoterapi. Dersom en pasient har hatt docetaxel-kjemoterapi to ganger, vil dette bli vurdert som én linje.
5. Pasienter må ha utviklet seg med andre generasjons AR-målrettet middel (f.eks. enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid). Bestemmelse av sykdomsprogresjon på andre generasjons AR-målrettet middel vil bli gjort av den lokale etterforskeren.

6. Pasienter må ha progredierende sykdom for å starte studien. Dette er definert av PCWG3 som ett av følgende:

   • PSA-progresjon: minimum to stigende PSA-verdier fra en baseline-måling med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver måling. PSA-verdien ved screening bør være ≥ 10ng/ml.
   • Progresjon av bløtvev eller visceral sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriteriene (se vedlegg 2)
   • Benprogresjon: ≥ 2 nye lesjoner på beinskanning (vedlegg 2)
7. Minst 3 uker siden avsluttet operasjon eller strålebehandling før registrering. Eventuelle klinisk relevante følgetilstander fra operasjonen eller strålebehandlingen må være forbedret til grad 1 før registrering.
8. Tidligere kirurgisk orkiektomi eller kjemisk kastrering opprettholdt på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Pasienter uten tidligere kirurgisk kastrering må for øyeblikket ta og villige til å fortsette luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling gjennom hele studiebehandlingen.
9. Serumtestosteronnivåer ≤ 50ng/dL (≤ 1,75nmol/L) innen 28 dager før registrering.
10. Bildebevis på metastatisk sykdom dokumentert med enten beinskanning eller CT-skanning (vedlegg 2).
11. Tidligere vaksinebehandling for prostatakreft, strålebehandling, systemisk terapi, dietylstilboestrol (DES) eller andre østrogener, bicalutamid, flutamid eller nilutamid er tillatt inntil 28 dager før prøveregistrering. Merk: bicalutamid, flutamid eller nilutamid må seponeres innen 4 uker etter registrering.
12. Signifikant PSMA-aviditet på 68Ga/18F-PSMA PET/CT, definert som et minimumsopptak av SUVmax 15 på et sykdomssted, og SUVmax > 10 på andre sykdomssteder ≥10 mm (med mindre det er underlagt faktorer som forklarer et lavere opptak, f.eks. åndedrettsbevegelser, gjenoppbyggingsartefakt).
13. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 24 uker.
14. Pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (se pkt. 11.7.4 for akseptable metoder).
15. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling, planlagte vurderinger inkludert utfylling av Patient Reported Outcomes (PRO) instrumenter.

16. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 28 dager før registrering, definert som:

    • Hemoglobin ≥ 100 g/L uavhengig av transfusjoner (ingen transfusjon av røde blodlegemer de siste 8 ukene)
    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5x109/L
    • Blodplater ≥ 150 x 109/L
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra pasienter med kjent Gilberts syndrom hvor dette gjelder for ukonjugert bilirubin.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN hvis det ikke er tegn på levermetastaser eller ≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tilstrekkelig nyrefunksjon: Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥ 51 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest til vedlegg 5).
17. Pasienter som ved PSMA-avbildning anses å ha lett tilgjengelig sykdom, vil bli pålagt å samtykke til 3 serielle tumorbiopsier - ved screening, etter kombinasjonsbehandling (når som helst mellom uke 2-4) og ved sykdomsprogresjon.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter må ikke oppfylle noen av følgende kriterier for studiestart:

1. Sykdomssted(er) som er FDG-positive med lavt PSMA-uttrykk definert av PSMA SUVmax < 10.
2. Omfattende margsykdom definert av en "Super Scan" på benscintigrafi eller diffus marginfiltrasjon på PSMA PET.
3. Tidligere historie eller tilstedeværelse av hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig hvis det ikke er noen klinisk historie om dette.
4. Kirurgi eller strålebehandling innen < 3 uker etter registrering (unntatt av palliative årsaker). Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
5. Pasienter med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile i ≥ 4 uker.
6. All tidligere eksponering for 177Lu-PSMA, cabazitaxel, platina, PARP-hemmere, mitoksantron eller cyklofosfamid.
7. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløsning Computertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som sannsynligvis vil hindre deltakelse og/eller etterlevelse i studien.
8. Vedvarende toksisitet [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ grad 2] forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
9. Andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i hud eller andre kreftformer som sannsynligvis ikke vil gjenta seg innen 24 måneder.
10. Tidligere historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
11. Pasienter med en anamnese eller kliniske trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom / akutt myeloid leukemi.
12. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrerte medisiner eller med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
13. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse > 500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt QT-syndrom.
14. Kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i olaparib.

15. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV1/2). Trenger kun å sjekke dette hvis det er en klinisk historie. HIV-infiserte (HIV1/2 antistoff-positive) pasienter kan delta hvis de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

    • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene.
    • De må ha et CD4-tall ≥ 250 celler/µl de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/µl de siste 2 årene, med mindre det ble ansett som relatert til kreften og/eller kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon.
    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/µl under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kjemoterapien.
    • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall ≥ 250 celler/µL innen 7 dager etter registrering.
    • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene.

16. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C). Trenger kun å sjekke dette hvis det er en klinisk historie.

    • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
17. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
18. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for fenobarbital og enzalutamid og 3 uker for andre midler.
19. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
20. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt eller annen systemisk terapi administrert i løpet av de siste 3 ukene.