177Lu-PSMA-617-Therapie und Olaparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (LuPARP)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein und eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt haben.
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine oder kleinzellige Differenzierung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 (siehe Anhang 1).
4. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie mit Taxan (Docetaxel) entweder in der hormonempfindlichen oder in der kastrationsresistenten Umgebung erhalten haben, es sei denn, der Patient wird als medizinisch ungeeignet für eine Chemotherapie angesehen. Wenn ein Patient zweimal eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hat, wird dies als eine Linie betrachtet.
5. Die Patienten müssen mit einem gegen AR gerichteten Wirkstoff der zweiten Generation (z. Enzalutamid, Abirateron und/oder Apalutamid). Die Bestimmung der Krankheitsprogression bei AR-gerichteten Wirkstoffen der zweiten Generation wird vom lokalen Prüfarzt vorgenommen.

6. Die Patienten müssen eine fortschreitende Krankheit haben, um in die Studie aufgenommen zu werden. Dies wird von PCWG3 wie folgt definiert:

   • PSA-Progression: mindestens zwei steigende PSA-Werte von einer Ausgangsmessung mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Messung. Der PSA-Wert beim Screening sollte ≥ 10ng/ml sein.
   • Fortschreiten der Weichteil- oder Viszeralerkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien (siehe Anhang 2)
   • Knochenprogression: ≥ 2 neue Läsionen im Knochenscan (Anhang 2)
7. Mindestens 3 Wochen seit Abschluss der Operation oder Strahlentherapie vor der Registrierung. Alle klinisch relevanten Folgen der Operation oder Strahlentherapie müssen sich vor der Registrierung auf Grad 1 gebessert haben.
8. Vorherige chirurgische Orchiektomie oder chemische Kastration, die mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortgesetzt wird. Patienten ohne vorherige chirurgische Kastration müssen derzeit während der gesamten Dauer der Studienbehandlung eine Therapie mit einem Luteinisierungshormon-freisetzenden Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) einnehmen und bereit sein, die Therapie fortzusetzen.
9. Serum-Testosteronspiegel ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
10. Bildgebender Nachweis einer metastasierten Erkrankung, dokumentiert entweder mit Knochenscan oder CT-Scan (Anhang 2).
11. Vorherige Prostatakrebs-Impfstofftherapie, Strahlentherapie, systemische Therapien, Diethylstilboestrol (DES) oder andere Östrogene, Bicalutamid, Flutamid oder Nilutamid sind bis zu 28 Tage vor der Studienregistrierung erlaubt. Hinweis: Bicalutamid, Flutamid oder Nilutamid müssen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung abgesetzt werden.
12. Signifikante PSMA-Avidität bei 68Ga/18F-PSMA-PET/CT, definiert als eine minimale Aufnahme von SUVmax 15 an einer Krankheitsstelle und SUVmax > 10 an anderen Krankheitsstellen ≥ 10 mm (es sei denn, Faktoren, die eine geringere Aufnahme erklären, z. Atembewegung, Rekonstruktionsartefakt).
13. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 24 Wochen haben.
14. Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 11.7.4 für akzeptable Methoden).
15. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, der geplanten Untersuchungen, einschließlich des Ausfüllens der Patient Reported Outcomes (PRO)-Instrumente.

16. Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung dokumentiert wurde, definiert als:

    • Hämoglobin ≥ 100 g/L unabhängig von Transfusionen (keine Erythrozytentransfusion in den letzten 8 Wochen)
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
    • Blutplättchen ≥ 150 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, wo dies für unkonjugiertes Bilirubin gilt.
    • Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, wenn kein Hinweis auf Lebermetastasen vorliegt, oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    • Albumin ≥ 30 g/l
    • Angemessene Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest gemäß Anhang 5).
17. Patienten, bei denen laut PSMA-Bildgebung eine leicht zugängliche Erkrankung festgestellt wird, müssen 3 seriellen Tumorbiopsien zustimmen – beim Screening, nach der Kombinationsbehandlung (zu jedem Zeitpunkt zwischen Woche 2 bis 4) und im Falle einer Krankheitsprogression.

Ausschlusskriterien:

Die Patienten dürfen keines der folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Krankheitsstelle(n), die FDG-positiv sind, mit niedriger PSMA-Expression, definiert durch PSMA SUVmax < 10.
2. Ausgedehnte Markerkrankung, definiert durch einen „Super Scan“ in der Knochenszintigraphie oder diffuse Markinfiltration im PSMA-PET.
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich, wenn keine klinische Vorgeschichte vorliegt.
4. Operation oder Strahlentherapie innerhalb von < 3 Wochen nach Registrierung (außer aus palliativen Gründen). Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
5. Patienten mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, sofern sie nicht zuvor angemessen behandelt wurden und klinisch stabil für ≥ 4 Wochen sind.
6. Jede frühere Exposition gegenüber 177Lu-PSMA, Cabazitaxel, Platin, PARP-Inhibitoren, Mitoxantron oder Cyclophosphamid.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hoher Auflösung Computertomographie (HRCT)-Scan oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Teilnahme und/oder Einhaltung der Studie wahrscheinlich behindern.
8. Anhaltende Toxizitäten [Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) ≥ Grad 2] verursacht durch eine frühere Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
9. Andere Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder anderen Krebsarten, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie innerhalb von 24 Monaten wieder auftreten.
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nicht infektiösen Pneumonitis.
11. Patienten mit einer Anamnese oder klinischen Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie hindeuten.
12. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können oder an Magen-Darm-Erkrankungen leiden, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
13. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile von Olaparib.

15. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV1/2) sind. Dies muss nur überprüft werden, wenn eine klinische Vorgeschichte vorliegt. HIV-infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

    • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen.
    • Sie müssen eine CD4-Zahl von ≥ 250 Zellen/µl in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Therapie haben und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zahl von < 200 Zellen/µl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem Krebs erachtet und/oder Chemotherapie-induzierter Knochenmarksuppression.
    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/µl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war.
    • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zellzahl von ≥ 250 Zellen/µl aufweisen.
    • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben.

16. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C). Dies muss nur überprüft werden, wenn eine klinische Vorgeschichte vorliegt.

    • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
17. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
18. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und Enzalutamid und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
19. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
20. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder einer anderen systemischen Therapie, die in den letzten 3 Wochen verabreicht wurde.