胆汁酸下痢症における金属イオン封鎖剤コレセベラムの効果 (SINBAD)

問題 胆汁酸下痢症 (BAD) は、一般人口の 1% に影響を及ぼしており、多くの人がこの病気を抱えており、それが原因であるとは知らずに生活の質が低下しています。 現在のシンチグラフィ セレノ-ホモ-タウロコール酸保持テスト (SeHCAT) は、時間と費用がかかり、診断のボトルネックを引き起こします。 SeHCAT テストは、米国を含む多くの国では利用できません。 バイオマーカー 7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン (C4) は、診断されていない多くの患者の問題を克服するための安価で利用可能な診断オプションを提供する可能性があります。 このための極めて重要なステップは、プラセボ対照治療効果による C4 テストの検証です。

目的

1. 胆汁酸下痢症の治療におけるコレセベラムの有効性と安全性を確認する

   と

2. 2. 現在のシンチグラフィ 75-セレン共役タウロ-ホモコール酸保持試験 (SeHCAT) と BAD 7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン (C4) の生化学的マーカーの両方をコレセベラム治療反応と相関させ、 「VABAD」試験で決定されたカットオフ値

背景 慢性の下痢は、西側の成人人口の 4 ～ 5% に影響を及ぼし、多くの場合、専門医への紹介や内視鏡検査を必要とします。 BAD の診断 SeHCAT テストの利用可能性は限られており、BAD はしばしば過敏性腸症候群 (IBS) と間違われます。 3 つの IBS サブタイプのうち 2 つのサブタイプを持つ患者の 32% が BAD であり、したがって、一般集団における BAD の有病率は約 1% です。

胆汁酸下痢の診断 BAD の現在の診断テストは、75Selenium 標識ホモタウロコール酸を使用した SeHCAT シンチグラフィ保持テストです。 γ-放出は 1 日目と 8 日目に再度測定されます。7 日間の SeHCAT 保持率

胆汁酸下痢のバイオマーカー 胆汁酸の恒常性と調節に関する最近の洞察の増加により、SeHCAT に取って代わる可能性のある BAD の 2 つのバイオマーカーが特定されました。 7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン (C4) は、胆汁酸合成速度と相関する胆汁酸前駆体です。 C4 は BAD で増加し、SeHCAT によって定義された BAD を診断するための感度は 87%、特異度は 86% です。

別のバイオマーカーである線維芽細胞増殖因子 19 (FGF19) は、胆汁酸の吸収に応答して末端回腸から門脈循環に放出されます。 肝臓では、FGF19 は胆汁酸合成を阻害し、負のフィードバック ループを引き起こします。 FGF19 の空腹時値は、C4 および SeHCAT と逆相関しますが、重度の BAD を検出するための 67% の感度と 77% の特異性は、臨床的に不十分です。

現代のデンマーク人集団におけるバイオマーカーの性能 研究者は、選択された集団における 2 つのパイロット研究で C4 と FGF19 を研究し、さらに 4 つの大学病院とのデンマーク全国共同研究を確立し、前向きに 71 人の被験者を募集しました。 ポジティブ テスト カットオフ C4 ≥ 46 ng/mL は、SeHCAT ≤ 10% によって定義される BAD を検出するための 52% の感度と 91% の特異性を有していました。

これらの結果と文献の分析は、肝硬変、高ビリルビン血症、およびアルコールとスタチンの使用を考慮に入れると、C4の診断率が向上する可能性があることを示唆しています.

胆汁酸下痢の治療 金属イオン封鎖剤は、腸内腔で胆汁酸と結合し、下痢の症状を緩和します。 第一選択療法はコレスチラミンですが、この粉末製剤は不快で、患者の受容性が低いです。 コレセベラム錠剤は忍容性がはるかに優れているため、BADに対するコレセベラムのプラセボ対照研究が保証されています.

システマティック レビューでは、コレスチラミンが BAD 患者の 70% に有効であることがわかりました。 1型BADが疑われる患者におけるコレセベラムのプラセボ対照試験。 下痢の意図的寛解率は、コレセベラムで 67%、プラセボで 27% (p=0.057)、 しかし、極端な選択基準により募集が遅くなり、研究は時期尚早に終了しました。 注目すべきは、コレセベラムの副作用のために脱落したのは 19 人中 1 人だけでした。 要約すると、コレセベラムとコレスチラミンの反応率は 70% とほぼ同じです。 臨床試験では、効果的な盲検化と脱落率がはるかに低いため、コレセベラムが優れています。

方法 慢性下痢における効果パラメータ 日記によって報告される症状 Bristol stool form scale (BSFS) は、便を 1 (硬い塊) から 7 (完全に水っぽい) に分類します。 臨床試験では、多くの場合、7 日間の日誌が使用されます。 下痢の器質的原因を有する患者は、下痢の機能的原因を有する患者よりも、1日に3回以上の便または一貫して水っぽい便の粘稠度（BSF≧6）を示すことが多い.

下痢の活動性および寛解の基準 (Hjortswang の基準) Hjortswang は、顕微鏡的大腸炎患者の生活の質への影響と慢性下痢症状を相関させ、臨床活動の定義を 1 日あたり 3 回以上の便または 1 回以上の水様便 (BSF 6- 7) および寛解

MEDICINE コレセベラム 首都圏の病院薬局は、コレセベラム錠を Capsugel® DBcaps® で過剰カプセル化しています。

プラセボ マトリックス プラセボ タブレット、コレセベラム タブレットとして過剰カプセル化。 副作用は予想されません。

用量: 1 日 2 回 625mg の 1、2、または 3 カプセル。 投与量は、治験責任医師との接触なしに中央の盲検研究看護師によって滴定されます。

電力計算 仮定

• コレセベラムで 67%、プラセボで 27% の寛解率。
• 両側 α = 0.05 および β = 0.20 (つまり. 80% の電力)。
• 1:1 の割り当て。 これにより、各腕に BAD を持つ 23 人の被験者が得られます (G.Power 3.1: 2 つの独立した割合の z 検定)。 SINBAD研究に適格となる前向きパイロット研究の被験者の27％がSeHCATを持っていました

生化学 C4 および胆汁酸種は、液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析法で分析されます。 ＦＧＦ１９はＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）で分析される。

参加センターの病院検査室は、定期的な生化学分析を行っています。

STUDY PLAN 事前審査

1. すでにSeHCATに紹介されている適格な患者には、書面による招待状をお送りします
2. 最初の SeHCAT 訪問時に、詳細な情報が提供され、自発的なインフォームド コンセントが得られます。

調査訪問 1 - 1 日目: ベースライン登録の開始 調査員は、病歴および手術歴、投薬、身体的状態を含む電子症例記録フォーム (EasyTrial) を作成します。 ベースラインの血液分析には、ALT、ALP、ビリルビン、アミラーゼが含まれます。そして指示HCGについて。

治験責任医師は紹介医に通知します。

参加者は、研究日誌 1 (スクリーニング + ベースライン) を開始します。

調査訪問 2 - 8 日目: スクリーニング結果 - 無作為化 これは、2 回目の SeHCAT 訪問と同時に行われます。 すべての被験者は、採血のために絶食中に集まります。 すべての被験者は、ベースライン アンケート (SHS、GSRS、SF36v2) に回答します。

スクリーニング日誌は次のように評価されます。

下痢のない被験者: 無作為化を続けることはできません。

1. SeHCAT の結果は利用可能になると登録されます
2. 診断ワークアップの結果は、6 か月間の電話フォローアップで登録されます。

下痢のある被験者: 無作為化を続ける。 件名

• 一意に番号が付けられた治療パッケージが与えられます
• 勉強日記2開始
• 用量調節の計画のために中央研究看護師から電話がかかってくる

電話相談 - 9 日目 (治療 2 日目):

研究看護師は、有害事象の履歴を取り、用量を滴定します

電話相談 13日目（±1日）：慣らし期間終了 9日目と同様。

アドホックな電話相談 線量が変更された場合は、2 ～ 3 日後にフォローアップの電話相談が必要になります。

研究訪問 3 - 21 日目 (+ 1-3 日) 介入 - 終了 介入は 20 日目に終了しました。

捜査官:

• 勉強日記2を集める
• AEの履歴を取ります
• コンプライアンスを評価するために余剰薬を収集します
• アンケートの配布
• フォローアップの血液分析を注文する
• 学習終了の電話相談をスケジュールします

電話相談 - 研究 26 日目 (± 2 日): 臨床研究終了 AE 登録は、治療終了の 3 日後に継続します。

捜査官:

• 生化学的有害事象の評価

  o 結果の通知

• AEの履歴を取ります
• 必要に応じてアクションを実行します

6 か月後のフォローアップ アンケートは再配布されます。 患者の医療ファイルがチェックされ、電話インタビューが行われ、患者の下痢に関する決定的な診断と（もしあれば）下痢止め薬が記録されます